【PRO观点】第3个Ⅲ期临床试验初步结果出炉，AD首个tau蛋白靶向药物向上市发起冲击

10月6日，TauRx Pharmaceuticals公布了其口服tau蛋白聚集抑制剂甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）的Ⅲ期临床试验LUCIDITY研究的初步结果。该项研究比较了HMTM（16 mg/日）与安慰剂（甲基硫堇氯化物MTC，4 mg每周两次）对598名从轻度认知障碍（MCI）至中度阿尔茨海默病（AD）患者的疗效。

LUCIDITY研究目前已经完成了为期12个月的第一个双盲试验阶段，第二个为期12个月的开放标签阶段正在进行中。初步数据显示，在完成第一阶段后，接受 16 mg/天剂量的受试者整体认知能力评分（ADAS-cog11）提高了约1.3个单位，基本功能评分（ADCS-ADL）下降了1个单位。而历史文献数据显示，如果不采取任何干预措施，这两个指标预计将恶化约5个单位。

其中轻度认知障碍受试者，在接受 16 mg/天剂量6个月（p=0.0002）、12 个月（p=0.0391 ) 和 18 个月 (p=0.0473) 后ADAS-cog13 量表得分有2个单位的显著改善。ADCS-ADL得分在 6、12 和 18 个月时平均变化也保持在治疗前基线之上。

在轻度至中度 AD受试者中，在接受 16 mg/天剂量的前9个月认知能力下降 2.5 个单位，在接下来的 9 个月内没有进一步下降。ADCS-ADL 量表得分下降在 12 个月时为 2 个单位，在 18 个月时为3 个单位。相对于已发表的荟萃分析中纳入的安慰剂对照组，下降幅度减少了约 75%。

关于当前数据分析的结果，TauRx执行主席兼联合创始人Claude Wischik教授认为：这是首次在AD的早期临床可检测阶段，观测到评分基线持续改善18个月的治疗效果，并且对于更严重阶段的AD，疾病也能保持基本稳定。当前的结果证实了HMTM两个早期Ⅲ期临床试验结果。作为一种无需昂贵治疗监测的口服治疗药物，HMTM将为在导致独立性丧失的认知和功能衰退开始之前进行干预提供机会。

TauRx新任首席医学官Richard Stefanacci博士表示：这些数据将足够支持我们提交上市申请。TauRx计划利用LUCIDITY提供的数据，通过创新许可和准入途径（ILAP）寻求英国药品和保健品监管局（MHRA）的批准。预计于2023年提交美国和加拿大监管部门审批，其他地区也将陆续跟进，以符合HMTM商业化和其他相关神经退行性疾病临床试验的总体计划。

HMTM是一种tau蛋白聚集抑制剂。除了淀粉样蛋白 (amyloid) 沉积以外，tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结也是AD患者大脑组织中的经典特征之一。tau蛋白因此成为AD创新疗法开发的重要靶点。

据CPM数据库，当前全球处于研发活跃状态的tau蛋白靶向AD治疗药物超过40个，其中进入中后期研究阶段的药物达到10款（表1）。主要开发策略包括：tau蛋白翻译后修饰调节剂、tau蛋白聚集抑制剂、tau蛋白表达抑制剂如Tau靶向寡核苷酸，以及基于tau蛋白的主动和被动免疫疗法（如抗tau蛋白疫苗以及抗tau蛋白抗体）等。

表1：进入中后期研究阶段的tau蛋白靶向AD在研药物

数据来源：CPM新药研发监测数据库

AD抗β-淀粉样蛋白疗法因lecanemab亮眼的Ⅲ期临床试验结果，而再次迎来了新的希望。而tau蛋白靶向疗法的研发似乎是在复刻β-淀粉样蛋白疗法的血泪史，过去几年中，几款大热的tau蛋白候选药物临床试验结果皆不如人意。HMTM能否验证tau蛋白“假说”冲击上市成功，让我们拭目以待。