重大进展！山东大学易凡团队鉴定了糖尿病性肾脏疾病的潜在治疗新靶点

中国成人总糖尿病、自报糖尿病和采用ADA标准的新诊断糖尿病的总标准化患病率分别为12.8%（95%置信区间12.0%～13.6%）、6.0%（5.4%～6.7%）和6.8%（6.1%～7.4%）。男性的总糖尿病患病率高于女性。其中，糖尿病的患者可能会患有并发感染、急性并发症、慢性并发症。糖尿病易并发感染，主要是由于机体免疫功能的下降和病原体的入侵所致，其中，细菌感染最为常见，也可有真菌感染。如易并发疖、痈等化脓菌感染，发生膀胱炎、肾盂肾炎、毛菌病等，同时也使结核病的发生增加。预防措施包括良好的血糖控制，使血糖保持在稳定水平；保证适量的运动，增强身体免疫能力。

糖尿病综合管理的五个要点（又称“五驾马车”）包括：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、药物治疗、血液监测。患者及家属应尽可能多的学习、了解糖尿病及其并发症相关知识，积极向专业人士寻求帮助，谨遵医嘱进行治疗，提高自我管理的意识及能力。

近日，《细胞—代谢》杂志在线发表了山东大学易凡团队的最新成果。研究人员发现，JAML升高通过调节足细胞脂质代谢来促进糖尿病性肾脏疾病。

研究人员表示，足细胞中脂质的积累是糖尿病肾病（DKD）的主要决定因素，通过介导足细胞脂质代谢来鉴定潜在的治疗靶点具有临床重要性。这项研究旨在阐明JAML（结缔黏附分子样蛋白）在DKD发病机理中的作用。

研究人员首先证实了JAML在足细胞中的表达，并发现在两种不同模型的糖尿病小鼠中，JAML的足细胞特异性缺失改善了足细胞损伤和蛋白尿。进一步证明了JAML在通过SIRT1介导的SREBP1信号调节足细胞脂质代谢中的新型作用。在患有阿霉素诱导肾病的小鼠中也发现了相似的结果。

重要的是，研究人员观察到患有DKD和其他类型蛋白尿肾病的患者肾小球中JAML的表达较高，并且JAML的水平与脂质蓄积和肾小球滤过率相关，表明JAML可能是蛋白尿肾疾病的潜在治疗靶标。

足细胞是高度分化的上皮细胞，对于肾小球滤过屏障的形成和维持至关重要。研究表明，足细胞中的脂质蓄积是蛋白尿性肾脏疾病的主要决定因素，例如与肥胖相关的肾脏疾病，糖尿病性肾脏疾病（DKD）和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。因此，鉴定有益地改变足细胞脂质代谢的潜在治疗靶标具有临床研究重要性。

尽管人们认为高血糖症会促进DKD的发展，但CREDENCE和DIAMOND试验的最新证据表明，开发用于降低糖尿病患者高血糖症的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在非糖尿病个体中甚至具有强大的心血管保护作用。这些发现表明，高血糖本身并不是DKD发生的主要根本原因。同时也有越来越多的证据表明，脂质代谢异常与肾功能不全以及DKD的其他几种病理特征有关。

值得注意的是，肾细胞对脂质蓄积和DKD发育表现出不同的敏感性。与不引起DKD的诱导肾小管脂质摄取不同，足细胞对脂质积累特别敏感，导致其胰岛素抵抗和细胞死亡。重要的是，足细胞中的脂质蓄积主要与参与脂质合成，摄取，氧化，脂解和外排的基因的调节受损有关，而不是与循环脂质的量有关，表明足细胞脂质代谢在DKD中的重要性。

连接粘附分子（JAM）是白细胞，血小板，上皮和内皮细胞表达的免疫球蛋白亚家族的成员，它们在调节细胞极性，上皮屏障形成和白细胞迁移中发挥重要作用。细胞JAM功能及其潜在分子机制的新方面正在出现。值得注意的是，JAM家族成员在脂质代谢和失调相关疾病中的作用已引起关注。饲喂高饱和脂肪，果糖和胆固醇饮食（HFCD）的Jam-A基因敲除小鼠会发展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎。

图注：Cell Metabolism

该研究旨在阐明JAML（连接黏附分子样蛋白）在DKD发病机理中的作用。Jam1的足细胞特异性缺失改善了足细胞损伤和蛋白尿。进一步证明了JAML在通过SIRT1介导的SREBP1信号调节足细胞脂质代谢中的新型作用。在患有阿霉素（ADR）诱导的肾病的小鼠中也发现了类似的结果。重要的是，该研究观察到患有各种蛋白尿性肾脏疾病的受试者的肾小球中JAML的水平较高，并且与脂质蓄积呈正相关，而与这些个体的肾小球滤过率呈负相关。这些结果表明，JAML可能是蛋白尿肾疾病的潜在治疗靶标。

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【主创团队】

作者：千颂伊郭、小辛巴

编辑：Wendy

排版：Jacqueline

运营/统筹：Katherine

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