基因治疗CDMO第一股上线，基因治疗又香又难？聊聊关于基因治疗我们想知道的事！

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资讯来源：医药地理

发布时间： 2022-03-23

近日，和元生物正式登录科创版，勇当中国基因治疗CDMO第一股！此消息一出，在业内火速引起一阵关于基因治疗的探讨与狂欢。在惊讶于基因治疗广阔市场前景的同时，基因治疗的发展速度也让人眼前一亮，但基因治疗的难关也让业界挠头。基因治疗又香又难？今天聊聊关于基因治疗的那些事。

和元生物：基因治疗立大功

和元生物是一家聚焦基因治疗领域的生物科技公司，专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务，以及为基因药物的研发提供IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。此次和元生物成功登科，背后数据给基因治疗赛道上的企业们带来了相对积极的讯号。三年扭亏为盈，营收翻3倍。据资料显示，2018和2019年度，受业务收入规模较小，CDMO项目主要处于前期工艺开发阶段，较高的技术研发投入等因素的影响，公司处于亏损状态。2020年度，受益于基因治疗CDMO项目的持续交付和新订单的启动推进，业务成熟度显著提高，同时通过剥离艾迪斯，进一步聚焦基因治疗CRO/CDMO主业，公司于2020年度实现扭亏为盈。

表1：和元生物报告期内净利润、扣非后归母净利润，图源上海证券交易所。

基因治疗的业务发展拉动公司整体营业额的增加，强劲的增长势头说明基因治疗领域有望成为又一个潜力股。此外，和元生物凭借基因治疗技术在2020一年内完成4轮融资，受到了正心谷资本、倚锋资本、晨兴创投和腾讯投资等知名机构的青睐，累计募集金额超7亿元。在业务方面，和元生物近年积极开拓了基因治疗CDMO业务，业务对象包括深圳亦诺微、复诺健、康华生物、江苏万戎等基因治疗新药研发企业；CRO客户主要为科研类客户，系和元生物多年从事基因治疗载体研制和基因功能研究服务业务所积累、延伸而来的。盈利的增长、资本的涌入，业务的开拓都进一步奠定了和元生物的先发优势，其基因治疗CDMO市场暂列国内第二。除了和元生物，世界其他CRO公司也敏锐地做出反应，纷纷布局基因治疗领域，其中也不乏巨头的身影，如药明康德收购OXGENE。

基因治疗CDMO和CRO业务与下游基因治疗行业高度联动，CRO企业得以强势入局基因治疗，并频传捷报，很大程度上得益于下游基因治疗行业的发展。近年来全球新药研发如火如荼，药物市场持续扩容，而基因治疗等新兴疗法在新药研发中贡献了不少份额，成为又一块抢滩之地。

源于概念，精于技术

顾名思义，基因疗法是利用基因进行治疗或预防疾病的技术，广泛用于遗传性疾病、肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗，如CAR-T细胞免疫疗法。随着基因治疗的快速发展，许多曾经医学上束手无策的疾病将有望被根治，掀起新一波“医学革命”。

20世纪60年代，科学家首次提出利用基因治疗治愈遗传疾病的概念。这一全新的概念性策略已经经历了五十年的风雨沉浮，而21世纪来取得的一系列突破应证了这一概念的进步性，也为基因治疗开启了新的篇章，让基因治疗从一个治疗概念发展为人们心中最复杂的“药物”。

根据载体的给药途径基因治疗又可分为离体和在体基因治疗两种类别，离体基因治疗(Exvivo)是直接取自异体正常细胞或患者自身的病变细胞，体外通过基因导入的方式修饰细胞，将修饰后的细胞体外扩增后回输到病人体内，从而达到治疗疾病的目的；在体基因治疗(Invivo)则是利用非病毒或病毒载体直接将治疗基因递送到患者体内的方式来治疗疾病。两种方法各有优劣，离体离体基因治疗可通过体外筛选的方式获得更多高效转导且无脱靶效应的细胞，且自体细胞的使用不会诱导免疫反应，可实现安全有效的治疗效果。然而，步骤繁琐离体操作容易导致细胞的活力低下等因素让这一方法的应用受到诸多限制；在体基因治疗的操作相对简便，对于一些体外无法培养的细胞来说无疑是最佳的选择。但体内编辑的不确定性导致这一方法无法避免随机整合和脱靶效应的发生，并且一些病毒载体还有可能在体内出现严重的免疫反应，因此合理地优化编辑的方法和改造递送的载体将会大大降低这一方法的风险。临床上常常根据患者个体差异和疾病类型选择基因治疗方法。

图1：基因治疗原理示意图：在体（左），离体（右）。

FDA则将基因治疗分为五类产品：第一种是质粒DNA，环状DNA分子通过基因改造将携带的治疗基因转入人体细胞中；第二种是病毒载体治疗药物，将经过编辑修饰消除掉传染能力的安全病毒作为载体运输治疗性基因到人体细胞，2019年获FDA批准上市的Zolgensma，即为针对性治疗脊髓性肌肉萎缩症的搭载SMN1基因的AAV9病毒；第三种是细菌载体基因治疗药物，改造细菌让其失去传染致病性，将目的基因导入细菌形成基因工程菌，之后感染靶细胞并释放治疗基因，以肠道细菌为传递方式的新型药物就是代表药物之一；第四种是基因编辑治疗药物，基于基因编辑技术制造出来的药物，基因编辑技术包括同源重组、锌指核酸酶（ZFNs）技术、转录激活样效应因子核酸酶（TALEN）技术和获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9技术；第五种是患者来源的细胞基因治疗产品，从患者体内取出细胞，进行基因修饰后，通过病毒载体再回输入患者体内，如2017年获FDA批准上市的Kymriah。

相较于传统药物，基因治疗的起跑时间虽然落后，但发展速度却有可能抢先。用一句话概括基因治疗的发展历史：源于概念，精于技术！

基因治疗领域的出圈产品

随着全球医疗和生物技术水平的不断提高，以及个性化治疗的独特优势，近年来，基因治疗正处于腾飞期。基因治疗在肿瘤和罕见病领域的应用日趋成熟，在这两个领域的市场份额较大，在业内素有“将把医疗换天地”的称号。

中国是世界上第一个批准商业基因治疗产品的国家，首个基因治疗产品Gendicine于2003年获批准上市。Glybera是欧洲第一个获批的基因治疗产品，于2012年获得欧洲EMA有条件的上市许可。主流药物方面，FDA和EMA于2015年批准上市Amgen（安进）的溶瘤病毒产品Imlygic，其他获FDA和EMA批准上市的药物主要为AAV、CAR-T等产品；国内方面，NMPA于2005年批准一款溶瘤病毒产品，于2021年6月、9月批准两款CAR-T产品。

在肿瘤治疗领域，比较出圈的是CAR-T产品。2021年国内两款“天价抗癌药”CAR-T产品获批，2022年年初传奇生物CAR-T疗法获FDA批准，成为中国首款“出海”的CAR-T产品。据统计，自2017年来，目前已有多款CAR-T产品在全球上市。自应用于临床以来，CAR-T产品斩获“癌症克星”这一荣誉称号，有研究数据显示此定制化的治疗让患者无癌生存期超10年，并有望彻底治愈。但精湛的技术要求和高昂的价格也为CAR-T产品筑起了一道门槛，在2021年11月举行的医保谈判中，阿基仑赛注射液进入初审，但未出席谈判。因此就CAR-T产品而言，要攻克的除了技术问题，还有可负担性和可及性问题。

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表2：全球获批的CAR-T产品，中国医药工业信息中心整理。

在罕见病治疗领域，基因治疗主要针对单基因遗传疾病，目前临床试验主要以基因增补的方式实现疾病的治疗。如2016年EMA批准了针对ADA-SCID疾病的首个基因治疗产品Strimvelis，这也是第一个获批的针对干细胞的离体基因治疗产品。又如2019年FDA批准诺华公司的Zolgensma，一款治疗治病疾病脊柱肌肉萎缩的基因疗法。

国内基因治疗的起步较晚，但玩家逐渐增加，涌现了天泽云泰、嘉因生物、纽福斯、芳拓生物、中因科技等一大批新兴基因治疗公司。

基因治疗要攻克的难关

基因治疗行业在过去几十年的发展过程中经历过波折，出现过安全问题引致的发展停滞期，但还是取得了一个又一个里程碑式的胜利。近年来基因治疗已经站在了风口浪尖上，发展驰入快车道，背负了业界许多的期待，但途中的阻力依然不小。

研发方面，“工欲善其事，必先利其器”，基因治疗是技术驱动型产业，需要不断攻破产业中的技术壁垒。一个是基因本身的编辑技术含金量高，将许多企业拒之门外。另一个是由于疾病谱的变化，许多疾病变得更加复杂，以往基因治疗主要聚焦在单基因疾病上，而此后多种基因引起的疾病治疗研究难度就会加大。此外，行业技术更新迭代导致在研管线优势减弱的现象也不可避免。因此企业在思索如何筛选出效率较高的新靶点，如何高效开展研究。

规模化生产方面，基因治疗因个体特殊性，治疗疾病罕见性等原因，缺乏满足当前和未来GMP生产能力，缺乏管理和操作新工艺设备的熟练和可用的专业知识，难以规模化生产。从成千上万升大规模制造到个性化治疗方法的小规模加工，基因治疗带来了革命性变化。

医疗支出方面，一是高昂的制作成本让基因治疗的定价不便宜，如CAR-T产品；二是工艺复杂性和有限的患者数量也增加了基因治疗支付方式在数据采集、价值评估、支付报销方面的难度。业界关于基因治疗的可负担性和可及性话题的讨论热度丝毫不逊于技术本身，这些也都在一定程度上带来了商业化的不确定性。

监管方面，国内关于基因治疗的生产标准和规范仍不成熟，监管体系尚不全面，相关法规政策亦根据行业的发展情况持续调整。现阶段，因为领域新，药物审查和持续监管经验有限，整体监管态势趋向于鼓励基因治疗发展的同时，亦不断强调产品的质量和安全性。

纵观人类发展史，每一项能给人类带来巨大变化的新技术都需要破除层层障碍，基因治疗也不列外。所以现阶段，基因治疗又香，又难吗？