景杰学术 | 报道
随着非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 和酒精性肝病 (ALD) 的发病率迅速上升，肝脏疾病已成为全球最主要的死亡原因之一。ALD是世界范围内最常见的慢性肝病之一，是肝脏相关致死的主要原因，初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。这是肝病三个可逆转的阶段，但现有检测方法严重受限于准确性或侵入性检测方法本身，如基于超声和血液的微创性方法在早期阶段的准确性非常有限。这就导致对于高危人群的患者而言，进行微创诊断是一项迫切的需求。
2020年10月，德国马普所的Mattians Mann课题组在生物预印本bioRxiv上传了题为“A paired liver biopsy and plasma proteomics study reveals circulating biomarkers for alcohol-related liver disease”的研究成果[1]。该研究提出了一种配对的肝脏-血浆蛋白质组学方法来推断分子病理生理学，并在近600人的典型ALD群体中确定生物标志物。
研究人员从近600个血浆样本和79个肝活检样本的ALD患者队列和匹配的健康对照中分析配对的肝脏和血浆样本。肝脏和血浆中的蛋白质组调控揭示了通路和生物过程水平的变化。通过建立机器学习模型，识别了肝纤维化、炎症和脂肪变性的早期阶段。
通过肝脏蛋白质组学，研究筛选到定量蛋白4,765个，基于764个显著失调蛋白的功能注释、通路分析和组织学评分相关性分析，发现肝病不同过程中的潜在生物标志物蛋白，FBLN1和FBLN2
（纤维化）
; GSTP1、GPX3和SEPT7
（炎症）
；perilipin-2和FABP4
（脂肪变性）
。基于血浆蛋白质组学数据的功能注释、通路分析和组织学评分相关性分析发现，C7、VCAM1、LGALS3BP、QSOX1 和PIGR是肝脏纤维化的候选标志物。综上表明ALD肝脏和血浆蛋白质组可以为ALD的每个病理阶段提供可行的生物标志物分析。
进一步分析肝脏和血浆蛋白质组得到52个共调控蛋白，涉及有免疫和炎症反应、细胞外基质、细胞粘附分子以及胞内酶，在整个纤维化阶段的肝脏和血浆中显示出不同的调控变化。
其中簇1蛋白在肝脏和血浆中几乎同步变化，包括TGFBI、IGFBP7和C7，这些都是已报道过的纤维化的潜在生物标志物。
通过机器学习建立检测早期纤维化、炎症和脂肪变性的预测模型，分析结果显示，血浆蛋白质组学衍生的生物标记物群组在同时检测纤维化、炎症和脂肪变性，并将其用于ALD和NAFLD细胞和组织方面具有潜在的临床价值。最后研究人员对预测模型进行了验证，结果证明基于高深度定量蛋白质组学分析构建的血浆生物标志物群组为诊断、分期和预测ALD进展提供了一个可靠的、微创性的策略。
本研究整合了临床大队列肝脏和血浆的蛋白质组学分析，并通过机器学习建立预测模型来识别肝纤维化、炎症和脂肪变性的早期阶段。通过模型验证表明，基于生物标记物群组的机器学习模型优于现有的测试方法，为蛋白质组学肝脏健康评估奠定了基础。
1. Lili Niu, Maja Thiele, et al., 2021. A paired liver biopsy and plasma proteomics study reveals circulating biomarkers for alcohol-related liver disease. bioRxiv.
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