奇路出击！又一款新药获得FDA优先审评，肺乳通用！

 收藏

关键词：新药FDA优先审评药

资讯来源：找药宝典

发布时间： 2020-08-18

今日，药企G1 Therapeutics Inc官网首曝，FDA已批准CDK4/6抑制剂Trilaciclib的新药申请（NDA）的优先审阅指定，用于治疗正在接受化疗治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者。基于此，FDA必须在2021年的2月作出是否批准上市决定，届时是否将迎来一肺乳新药，拭目以待！Trilaciclib的此次优先审批是基于三项随机临床试验的阳性数据！但是非常奇特的是，这个药既不是化疗药物，也不算靶向药物，而是利用其CDK4/6抑制剂在骨髓造血功能上的保护作用来减少机体损伤增持化疗疗效！系统学习一下！

降低化疗伤害，Trilaciclib奇路出击

传统化疗对各类肿瘤都有卓越的疗效，因此在肿瘤的治疗中是我们最常选择的方法之一，但是化疗对机体正常增殖的细胞有明显的损害，尤其是对正常情况下增殖获益造血干细胞或前体细胞的影响尤为明显。在持续的化疗治疗过程中，患者机体会出现骨髓抑制等现象，从而进一步影响血小板、白细胞、红细胞的数量，从而限制化疗的应用，最终影响抗肿瘤的疗效。基于这一基础，CDK4/6抑制剂Trilaciclib应运而生。2016年Molecular Cancer Therapeutics杂志、2017年Science Translational Medicine上相继发表了CDK4/6抑制剂Trilaciclib可以保护骨髓造血干细胞免于化疗耗竭的临床前研究基础，阐述了其间断给药保护骨髓造血细胞免于化疗引起骨髓抑制的机制。动物研究发现 trilaciclib通过短暂的G1阻滞，降低了骨髓造血干细胞的复制负担，从而缓解了骨髓造血干细胞的耗竭，实现化疗期间保护造血干细胞、前体细胞和免疫系统的功能。因此，CDK4/6抑制剂在无形中减少了化疗对于正常细胞的损伤，建立了一层保护罩，让化疗变成低毒的小杀手，解决了化疗目前的主要临床使用瓶颈！

Trilaciclib在小细胞肺癌的临床研究结果：骨髓保护强悍，化疗剂量需要调整发生概率下降4倍！

此次Trilaciclib在肺癌的优先审批是基于3个双盲、安慰剂对照的2期临床试验的综合分析结果，分别是G1T28-02 (NCT02499770)、G1T28-05 (NCT03041311)和G1T28-03 (NCT02514447)。在今年的ASCO大会中，汇总分析数据得以汇报，展示出CDK4/6抑制剂Trilaciclib强悍的骨髓保留效应。

G1T28-02研究中，研究人员探讨了在广泛期小细胞肺癌患者采用卡铂和依托泊苷治疗之前给予化疗的临床疗效，探讨在保持骨髓和免疫系统的同时Trilaciclib能够增强化疗的抗肿瘤疗效。在这项试验中，患者在每个21天治疗周期的第1- 3天接受三联或对照组安慰剂治疗。

G1T28-05研究中，研究人员研究了在新诊断的ES-SCLC患者中，采用卡铂、依托泊苷和PDL1单抗阿替利珠单抗联合使用时，CDK4/6抑制剂Trilaciclib在保护骨髓和免疫系统的同时促进抗肿瘤活性方面的潜在益处。在该研究中，作为诱导期的一部分，参与者在每个21天周期的第1天至第3天给予trilaciclib或安慰剂，连续4个周期，随后每21天给予阿替利珠单抗，作为维持期的一部分。

G1T28-03研究中，研究者再次确定在先前治疗过的广泛期小细胞肺癌患者中，在使用拓扑替康之前给予三联用药，探索Trilaciclib在保护骨髓和免疫系统同时提高化疗的抗肿瘤疗效方面的益处。在这项试验中，患者在21天拓扑替康周期的第1- 5天接受三叶昔立或安慰剂治疗。

在以上三个试验的汇总分析研究中，研究者评估了Trilaciclib在保留骨髓功能和抗肿瘤效果方面的作用。将第1周期中严重中性粒细胞减少(DSN)的持续时间(定义为4级)和整个治疗期间严重中性粒细胞减少(SN)的发生定义为骨髓保留功能的主要研究终点。肿瘤治疗疗效方面，主要观察了客观缓解率（ORR）、无进展生存(PFS)和总生存(OS)。

最终，119名化疗前接受安慰剂治疗的患者和123名化疗前接受Trilaciclib治疗的患者纳入最终的对比数据。两组基线均衡。在实验组和对照组中，大多数参与者是白种人(分别为97.6%和92.4%)，ECOG表现状态为0或1(87.8%和89.9%)，没有脑转移(77.2%和75.6%)。

结果显示

在化疗前接受Trilaciclib疗法的患者中，有49.1%的患者产生了临床疗效，而接受安慰剂的患者中有51.8%达到了疗效(P = .7879)。两组间PFS和OS相近。试验组的PFS为5.3个月，而安慰剂组的PFS为5.0个月。此外，两组的中位OS为10.6个月。

值得注意的是，在化疗前使用trilaciclib可显著降低多数多系化疗诱导的骨髓抑制措施以及支持性护理干预的必要性。此外，与安慰剂相比，使用trilaciclib疗法可显著降低DSN在第一周期中的主要终点及SN的发生;trilaciclib组和安慰剂组的平均DSN分别为0天和4天(P <.0001>

在第1周期后继续治疗的参与者中，在化疗前接受trilaciclib治疗的有8.9%需要减少化疗剂量，而接受安慰剂治疗的有30.3%(每100个周期的事件率分别为2.8和9.3)。此外，与使用安慰剂的患者相比，使用三联疗法的患者出现严重不良反应(AEs)的患者更少，分别为6.5%和10.1%;此外，需要静脉注射抗生素的患者也减少了，分别为19.5%和23.5%。

Trilaciclib（蓝色）与安慰剂（黄色）对比，可明显减轻骨髓抑制

Trilaciclib在三阴乳癌的临床研究结果：ORR、OS均显著提高

不仅仅是肺癌，在三阴乳癌领域Trilaciclib也表现出了其优秀的能力：在肿瘤领域的医学期刊The Lancet Oncology上介绍了这样一项随机、开放、多中心II期临床研究：研究纳入美国26个地区的活检确认的局部复发或转移性三阴性乳腺癌成人患者，之前至多接受过两线化疗。符合条件患者随机分配为三组接受治疗：

1组接受吉西他滨+卡铂；

2组接受吉西他滨+卡铂+trilaciclib（240mg/m2；第1、8天）；

3组接受接受吉西他滨+卡铂（第2、9天）+trilaciclib（第1、2、8、9天），一个周期21天。

主要终点为联合治疗的安全性和耐受性。次要终点包括严重中性粒细胞减少症的持续时间、OS。2017年2月7日至2018年5月15日期间，纳入102例患者，三组分别随机分配了34例、33例和35例患者。各治疗组基线特征均衡，37%的患者之前接受过一种或两种治疗，25%的患者有肝转移。

主要终点分析

三组中位随访时间分别为8.4、12.7、12.9个月。在第一治疗周期中，三组的严重中性粒细胞减少症的中位持续时间分别为0.8天、1.5天和1天。严重中性粒细胞减少症发生率分别为26%、36%和23%。与普通化疗相比，在化疗中加入trilaciclib可增加化疗的暴露时间和累积剂量。三组的中位治疗持续时间分别为101天、161天和168天。联合组化疗暴露的时间更长，而且与普通化疗组相比，联合组发生不良事件的发生率相同或更低。在疗效可评估患者中，三组的ORR分别为33%、50%和37%。与普通化疗组相比，两个试验组的PFS和OS均显著延长，PFS分别为：5.7月：9.41月：7.3月；OS分别为12.6月：20.1月：17.8月。亚组分析中观察到的PFS和OS的获益于总人群一致。

抗肿瘤活性

PFS和OS分析

总结

化疗一直都是治疗癌症最有效的手段之一，尤其是对于晚期癌症患者，化疗更是一个不容忽视的选择。但是与手术、放疗、以及新兴的靶向等疗法，化疗是一种全身治疗的手段，无论采用什么途径给药（口服、静脉注射和体腔给药等），化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织，因此其毒性一直是我们无法避免的问题，其中化疗药物在小细胞肺癌治疗中骨髓毒性的问题，更是突出。Trilaciclib的出现可以有效的降低骨髓抑制等副反应的发生率和持续时间，因此对trilaciclib研究，可以造福更多的癌症患者，为更多患者造福，为化疗在癌症治疗中保驾护航，最终充分发挥化疗作为癌症治疗基石的作用！

参考来源：

1. Bisi JE, et al. Preclinical Characterization of G1T28: A Novel CDK4/6 Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Mol Cancer Ther. 2016 May; 15(5):783-93.

2. Antoinette R Tan, Gail S Wright, Anu R Thummala, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 1587–601.

3.Schaer DA, Beckmann RP, Dempsey JA, et al. The CDK4/6 inhibitor abemaciclib induces a T cell inflamed tumor microenvironment and enhances the efficacy of PD-L1 checkpoint blockade. Cell Rep 2018; 22: 2978–94.

4.Goel S, Tolaney SM. CDK4/6 inhibitors in breast cancer: a role in triple-negative disease?. Lancet Oncol. 2019;20(11):1479–1481. doi:10.1016/S1470-2045(19)30627-8

5.Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1587–1601. doi:10.1016/S1470-2045(19)30616-3

6.Preclinical Characterization of G1T28:A Novel CDK4/6 Inhibitor for ReductionofChemotherapy-InducedMyelosuppression.MolCancerTher.2016 May;15(5):783-93.

7.Transient CDK4/6 inhibition protects hematopoietic stem cells from chemotherapy-induced exhaustion. Sci Transl Med. 2017 April 26; 9 (387).

8.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

9.2019 ASCO会议