风起云涌，探索正当时——从食管癌最新研究数据看中国晚期食管癌免疫治疗研究的探索方向

               

徐建明

教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌癌专业委员会主任委员
中国生物卫生学工程协会肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院 肿瘤学专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会名誉会长
第八届中国医师奖获得者
国际NCCN肿瘤治疗指导《胃癌》、《结肠癌》、《直肠癌》、《胰腺癌》中文版专家组成员
Annals of Oncology胃肠（中文版）主编
Colorectal Cancer Research、The Oncologist中文版、《中华肿瘤杂志》、《临床肿瘤学杂志》编委
主要从事消化系统肿瘤的内科治疗和研究。曾在意大利国立癌症研究院做顾问医师两年。对分子靶向药物和传统化疗药物个体化治疗进行了系统研究，提出了靶向药物临床应用的新思路

徐建明教授：作为全球第一个发布的，在复发/转移性食管癌患者中，一线应用免疫检查点抑制剂联合化疗的全球大型Ⅲ期研究，KEYNOTE-590的结果备受大家期待，而从此次发布的研究结果来看，在化疗基础上联合免疫检查点抑制剂，显著地改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。并且在不同年龄、性别、病理类型、PD-L1表达状态患者，这些获益都得到了体现。这一高水平循证医学证据的出现，为免疫疗法联合化疗用于食管癌一线治疗奠定了坚实的基础，也给了临床医生极大的信心，在免疫疗法的带动下，食管癌患者的临床诊疗格局必将迎来翻天覆地的变化。

尽管KEYNOTE-590研究作为一个领域中划时代的研究，已经足够振奋人心，但我们仍需看到，在KEYNOTE-590研究得出结论之后，对于中国食管癌治疗的临床实践，免疫治疗还有很多需要继续总结和探索的方向。

徐建明教授：众所周知，食管鳞癌和腺癌患者在疾病特征、免疫学背景包括临床治疗路径上都有着很大差异，KEYNOTE-590研究同时纳入了这两种病理类型的患者，并对两种病理亚型进行了分层。中国患者中，超过95%的患者均为鳞癌患者，中国学者主要关注的，还是KEYNOTE-590中食管鳞癌这一亚组人群。从本次KEYNOTE-590亚组分析的数据可以看到，尽管亚洲患者获益较非亚洲人群更多，但针对鳞癌患者这一亚组，其临床获益和整体人群完全一致，鳞癌患者和整体人群的PFS均为6.3个月，获益风险比均为0.65（图1），OS为12.6个月和12.4个月，获益风险比分别为0.72和0.73（图2）。这一结果应该说有些意料之外，既往食管鳞癌免疫学基础研究、二线研究和肺鳞癌的临床研究中，我们都发现鳞癌患者可能从免疫治疗中获益更多，但在KEYNOTE-590研究中，免疫和化疗联合后并未观察到这一现象。但同时，在RATIONALE 205研究中，我们在中国15例食管鳞癌患者中，使用替雷利珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂看到了非常优异的疗效，PFS长达10.4个月，OS尚未达到，较双药化疗有了显著提高。从两个药物临床研究中食管鳞癌患者的数据看，免疫治疗联合化疗在食管鳞癌患者中是否获益更大，免疫药物、化疗方案、患者人群之间是否存在交互作用，仍然需要更多证据，特别是基于中国人群的证据来提供答案。

图1. KEYNOTE-590研究中鳞癌患者和整体人群的PFS

图2. KEYNOTE-590研究中鳞癌患者和整体人群的OS

徐建明教授：从目前食管癌的标准化疗方案来看，中外实践存在很大差异，KEYNOTE-590研究中使用的双药方案（图3），是欧美国家更为常用的标准治疗。而在中国食管癌治疗实践中，紫杉醇联合铂类是一个更为常用的方案，其主要原因是中国食管癌患者以鳞癌为主，其对于紫杉类药物的治疗敏感性，相比于氟尿嘧啶类药物要更好，临床有效率可以提高10%~20%。KEYNOTE-590研究中虽然证实了，帕博利珠单抗联合FP（氟尿嘧啶+顺铂）方案可以为患者带来PFS和OS获益，但考虑到紫杉类药物和氟尿嘧啶类药物在抗肿瘤的作用机制以及对于肿瘤患者免疫微环境调节方面，存在很大差异，这一双药方案联合免疫治疗后患者的临床获益如何？仍然有待循证医学研究给予验证。当然，在肺鳞癌的RATIONALE 307研究中，紫杉类药物联合铂类的基础上，加用替雷利珠单抗已经获得了非常好的疗效，可以预期食管鳞癌中，这一双药方案联合免疫治疗有望为患者带来较好的临床获益。

图3. KEYNOTE-590研究设计

徐建明教授：PD-L1表达在消化道肿瘤的免疫治疗中，一直是一个备受关注的biomarker，KEYNOTE-590研究中，在全体人群均实现临床获益的同时，PD-L1高表达的人群，实现了更高的临床获益。同时，目前化疗联合免疫的临床有效率仍然没有超过50%，从这一角度来看，对于一线接受免疫联合化疗方案治疗的患者来说，PD-L1表达仍然是一个评估预后的重要生物标志物。但是，值得注意的是，RATIONALE 205研究中，在7个部分缓解（PR）患者中，有3例患者PD-L1表达是小于1%的，因此，PD-L1表达对于食管癌患者的临床缓解、PFS、OS获益的预测价值仍然还有许多尚未明确的地方，特别是针对中国食管鳞癌患者，在目前我国PD-L1检测仍未实现普及化和标准化的国情下，非常有必要明确PD-L1表达与临床预后的关系，从而更好地推动食管癌免疫治疗的发展。

徐建明教授：基于RATIONALE 205研究中，替雷利珠单抗联合化疗方案在食管鳞癌患者中出众的临床数据，替雷利珠单抗在食管鳞癌领域完成了全面布局。RATIONALE 306研究是一项由中国学者牵头、全球多中心的Ⅲ期注册临床研究，研究在食管鳞癌患者中，探索替雷利珠单抗联合以铂类（顺铂、奥沙利铂）为基础的双药联合（联合药物包括紫杉醇、氟尿嘧啶、卡培他滨）方案的疗效和安全性。这一研究的设计立足中国，仅纳入食管鳞癌患者；同时，结合中国食管鳞癌治疗的临床实践，涵盖目前临床使用的多种双药方案。相信这一研究的结果，能够针对中国临床医生和患者的实际需求，为目前晚期食管癌一线免疫联合化疗的治疗方案提供更充分的循证医学信息。我们期待RATIONALE 306研究，能够让我们更深入地理解食管癌的免疫治疗，继RATIONALE 205研究获得成功之后，进一步验证替雷利珠单抗对于中国食管鳞癌患者的临床获益。