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2021年6月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--在刚刚举行的2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)虚拟年会上，艾伏尼布（Ivosidenib），作为全球首款获得美国FDA批准针对IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）疗法，其多项研究进展亮相ASCO，包括艾伏尼布在既往治疗IDH1突变胆管癌、成人复发或难治性急性髓系白血病以及切除的 m IDH1低级别胶质瘤的临床进展。
IDH1是三羧酸循环中的一种限速酶，其基因突变发生可见在于包括急性髓性白血病（AML）、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。以下数据说明，艾伏尼布（Ivosidenib）在多种晚期肿瘤治疗中有巨大的应用价值。
既往治疗IDH1突变胆管癌
ClarIDHy研究是一项针对既往治疗IDH1突变胆管癌的全球III期随机双盲试验，IDH1突变发生在~20% 的肝内胆管癌中，导致肿瘤代谢物 D-2-羟基戊二酸的产生，从而促进肿瘤发生。对于晚期胆管癌患者，可用的化疗方案非常有限。目前还没有针对IDH1突变胆管癌的系统疗法获得批准。2021年5月，FDA已受理艾伏尼布（Ivosidenib）的补充新药申请（sNDA）。ClarIDHy研究是第一个也是唯一一个用于既往治疗IDH1突变胆管癌的三期临床随机试验。
截至2020年5月31日，共有187名患者被随机分组，其中126名患者在艾伏尼布（Ivosidenib）组，61名患者在安慰剂组。43例随机接受安慰剂治疗的患者（70.5%）在影像学疾病进展和揭盲后交叉使用开放标签的艾伏尼布（Ivosidenib）治疗。
数据显示该研究达到了主要终点，与安慰剂组，艾伏尼布（Ivosidenib）组在无进展生存期（PFS）方面有统计学意义的显著改善（中位PFS：2.7个月 vs 1.4个月；HR=0.37；95%CI:0.25-0.54；p＜0.0001）。艾伏尼布（Ivosidenib）治疗组在6个月和12个月时估计的无进展生存率分别为32%和22%，而安慰剂组中，全部患者6个月后疾病进展或死亡。
在次要终点OS方面，艾伏尼布（Ivosidenib） 的中位总生存期 (mOS) 为 10.3 个月，安慰剂组为 7.5 个月。患者针对艾伏尼布（Ivosidenib）具有良好的耐受性，与安慰剂相比在中位无进展生存期上有显著的优势，证明了对晚期患者的临床获益。
成人复发或难治性急性髓系白血病
这是一项艾伏尼布（Ivosidenib）与venetoclax +/- 阿扎胞苷在 IDH1 突变的恶性髓系血液疾病中的 Ib/II 期研究。IDH1突变存在于5-15% 的恶性髓系血液疾病中，通过产生癌症代谢物2-羟基戊二酸促进白血病发生，导致骨髓细胞分化障碍。艾伏尼布（Ivosidenib）与venetoclax +/- 阿扎胞苷联合的中期安全性和有效性分析显示，25名患者纳入统计，ORR 为 92%，复合 CR为 84%，1 年持续缓解率为 62%。艾伏尼布（Ivosidenib）与venetoclax +/- 阿扎胞苷联合是IDH1 +髓系恶性肿瘤患者的有效治疗方案，AML 中 MRD 阴性 CRc 的比率很高，证明具有显着的疗效。
2018年7月，艾伏尼布（Ivosidenib）获得FDA批准上市，用于治疗经FDA批准的伴随诊断检测的携带易感IDH1基因突变的急性髓系白血病（AML）成人患者。2019年5月，FDA批准了艾伏尼布的补充新药申请，用于治疗75岁及以上、因其他合并症而无法使用强化化疗的新诊断IDH1基因突变的AML患者。
切除的m IDH1低级别胶质瘤
这是一项在切除的 m IDH1低级别胶质瘤中，研究艾伏尼布（Ivosidenib）对 DNA 羟甲基化、肿瘤细胞功能和肿瘤免疫微环境 (TIME ) 的影响。IDH1和IDH2 的体细胞突变分别发生在约80%和4% 的低级别胶质瘤中，通过增加肿瘤代谢物 D-2-羟基戊二酸 (2-HG) 的水平来促进肿瘤发生。数据表明，肿瘤内在和外在机制都是Vorasidenib 和艾伏尼布（Ivosidenib） 抑制 2-HG 的基础。Vorasidenib 和艾伏尼布（Ivosidenib） 在较小程度上增加5hmC，促进细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖；两者都增加了T细胞浸润，激活了干扰素信号，并增加了抗原呈递能力。
关于艾伏尼布（Ivosidenib）
艾伏尼布（Ivosidenib）是一款同类首创的、具有选择性的、针对IDH1基因突变的强效口服靶向抑制剂。2018年7月获得FDA批准上市，成为全球首个且唯一一个获得FDA批准治疗携带易感IDH1突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）药物。FDA 还分别在 2018 年和 2019 年向此药授予了用于急性髓细胞性白血病和胆管癌的孤儿药称号及突破性疗法。
基石药业拥有艾伏尼布（Ivosidenib）在大中华地区（中国大陆、香港、澳门及台湾地区）以及新加坡地区的独家临床开发与商业化权利。
2019 年 7 月，中国国家药品监督管理局批准了基石药业针对艾伏尼布（Ivosidenib） 的一项桥接注册性 I 期试验，以治疗携带 IDH1 基因突变的复发或难治性急性髓系白血病患者。
此外，艾伏尼布成功写入2020版《CSCO 恶性血液病诊疗指南》。2020年10月，艾伏尼布被纳入中国国家药品监督管理局药品审评中心发布的“临床急需境外新药名单(第三批)”，这些都充分显示了艾伏尼布优越的临床优势。
结语
基石药业将“精准治疗”作为核心策略之一，目前已经在国内成功上市两款精准治疗药物，包括国内首个也是全球首款针对PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）的GIST的精准治疗药物阿伐替尼（商品名：泰吉华）、国内首个高选择性RET抑制剂普拉替尼（商品名：普吉华），用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。同时，基石药业还推进多款精准靶向治疗药物进入了后期临床开发阶段。除此之外，基石药业是中国唯一一家同时拥有PD-1、PD-L1和CTLA-4三款肿瘤免疫治疗骨架药物，且均已经过早期临床概念验证的公司。对于基石药业来说，14款药物专攻肿瘤免疫及精准治疗，“弹药”充足，2021年将迎来爆发之年。
中国生物制药正处于转型提升的黄金期，基石药业通过几年临床开发的深厚积累，接下来将会迎来多款创新产品获批上市。期待本土医药创新深耕中国，走向世界，让更多患者受益。
参考资料：
https://meetinglibrary.asco.org/record/197183/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/195812/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/195934/abstract
Servier Announces FDA Filing Acceptance and Priority Review for TIBSOVO? (ivosidenib tablets) in IDH1-mutated Cholangiocarcinoma
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