诺奖得主最新发现：简单一步就能把癌细胞“挤出去”？

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关键词：细胞最新发现癌

资讯来源：药明康德

发布时间： 2021-05-08

▎药明康德内容团队编辑

顶尖科学杂志《自然》日前最新上线了一批论文，其中一项关于细胞挤压（cell extrusion）的研究吸引了不少媒体的关注。报道指出它可能为癌症治疗带来新的思路，甚至可能是身体清除癌细胞，把它们“挤出”体外的有效方式。

这项研究的负责人是2002年诺贝尔生理学或医学奖得主H. Robert Horvitz教授。作为细胞凋亡研究领域的先驱，他在一种叫做线虫（C. elegans）的小蠕虫身上做出了诸多发现。这种神奇的生物有非常规律的发育过程，胚胎会产生1090个细胞，再经过细胞凋亡的过程“杀死”其中131个细胞，剩下的959个细胞构成了一条完整的生命。

研究人员们发现，如果阻碍细胞凋亡发生，一些细胞依旧有办法自我毁灭，而它们靠的就是“细胞挤压”。这有一点像是挤脸上的痘痘，把不要的细胞从一层组织里“挤出去”，而不会影响到剩下的细胞。过去科学家们只是观察到了它的存在，却不理解它为什么会发生。

▲只有959个细胞的线虫是生物学家研究生命的重要工具（图片来源：Bob Goldstein http://labs.bio.unc.edu/Goldstein/movies.html, CC BY-SA 3.0 , via Wikimedia Commons）

为了回答这个问题，科学家们在这项研究里使用无法进行细胞凋亡的线虫，逐个降低其中1.1万多条基因的表达，观察哪些基因对“细胞挤压”过程也有关键作用。出乎他们的意料，与“细胞挤压”有关的基因，很多也和细胞分裂周期有关。它们大多在细胞分裂的第一阶段起作用，负责启动细胞分裂的过程。

所以“细胞挤压”与细胞周期有关吗？答案是肯定的。研究人员们发现这些被“挤出去”的细胞确实会开始复制自己的DNA，准备细胞分裂。但它们似乎永远被卡在了这一步，无法继续分裂，于是就被其它细胞“挤”了出去。进一步的分析表明，这是因为它们往往缺少DNA复制所需的蛋白和其它元件。当DNA复制被迫中止后，细胞会关闭一种叫做CDK1的蛋白质，让细胞分裂陷入停滞。

▲一个线虫的胚胎（绿色）正在把一个不要的细胞（正中紫红色）“排挤”出去（图片来源：Vivek Dwivedi）

有意思的是，CDK1除了指挥细胞分裂之外，还有份兼职——它还能控制细胞的附着。当CDK1被关闭后，细胞也就失去了应有的黏性，自然更容易从组织中脱落下来，被排挤出去。

这一现象不仅存在于线虫，也能在哺乳动物细胞里得到重复。研究人员们先是在狗肾脏细胞的培养液里加入一种叫做羟基脲的分子，诱导产生DNA的复制压力。然后他们观察到“细胞挤压率”提高了四倍！

更有意思的是，研究人员们还发现在哺乳动物细胞中，知名的抑癌基因tp53也与“细胞挤压”的启动有关。 本研究的第一作者Vivek Dwivedi博士说，这表明tp53在抑制癌症产生之外，还可能参与将癌变细胞“排挤”出健康组织。

“复制压力是癌变或癌变前细胞的一个典型特征。我们发现这些被‘挤出去’的细胞具有复制压力，这可能是肿瘤抑制的一个机制，” Dwivedi博士补充道，“这种消除细胞的机制只依赖细胞周期，不需要任何类似细胞凋亡那样的特异系统。”

▲2002年诺奖得主Horvitz教授的研究有望带来治疗癌症的新思路（图片来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2021. Wed. 5 May 2021. ）

“海绵、昆虫、人类等多样的生物都会使用‘细胞挤压’机制来清除细胞，”2002年诺奖得主Horvitz教授说道，“我们发现这种‘挤压’受DNA复制失败所驱动，这是没有预料到的，也给我们提供了新思路去思考和干预特定的疾病，尤其是癌症。”

参考资料：

[1] Dwivedi, V.K., Pardo-Pastor, C., Droste, R. et al. Replication stress promotes cell elimination by extrusion. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03526-y

[2] Biologists discover a trigger for cell extrusion, Retrieved May 5, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/miot-bd050321.php

[3] Expelling cancer by squeezing out rogue cells, Retrieved May 5, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/expelling-cancer-by-squeezing-rogue-cells-out-tissue

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