【名刊热文】艾氯胺酮的不对称合成研究进展

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关键词：进展

资讯来源：医药地理

所属行业：化学药制剂

发布时间： 2021-02-21

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艾氯胺酮的不对称合成研究进展

Recent Progress in Asymmetric Synthesis of Esketamine

郭明清1，廖宗权2，石莹2，陈永盛1,2，周海峰1*

(1. 三峡大学生物与制药学院，天然产物研究与利用湖北省重点实验室，湖北宜昌 443002；

2. 宜昌人福药业有限责任公司，湖北宜昌 443002)

摘要：麻醉药物氯胺酮的单一异构体艾氯胺酮已作为抗抑郁药物上市，其不对称合成研究是近年来合成化学家研究的热点。本文总结了不对称重排、不对称胺化和烯烃不对称双官能团化 3 种合成艾氯胺酮的策略，为从事艾氯胺酮不对称合成的研究者提供参考。

关键词：艾氯胺酮；去甲氯胺酮；麻醉药物；抗抑郁药；不对称合成

以下为文章节选

氯胺酮(ketamine，1，图1) 是一种非常重要的小分子麻醉剂，具有药效好、安全性高、起效快等优点。麻醉剂苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)虽然能产生较好的麻醉效果，但是由于存在诸多不良反应，例如高血压、焦虑、呼吸问题、自杀倾向、成瘾和癫痫等[1]，一度被多国政府禁止。为了减少此类麻醉剂的不良反应，研究人员在PCP 的基础上进行了一系列结构修饰和优化。1963 年CALVIN首次合成了1[2]，药理学研究发现其具有良好的麻醉效果且不良反应小，此后1 作为PCP 的安全替代药物被广泛用于临床，早期主要用于战场受伤士兵的止痛，后来由于其安全性和速效的特点也被用于儿童急诊。与传统麻醉药相比，1 能明显降低心血管疾病患者在麻醉中的风险，其进入血液循环后大部分进入脑组织作用于丘脑内核，然后分布于全身组织以及肝、肺等器官中，脂肪内也分布着较高浓度的药物[3—5]。1 主要在肝脏通过酶的生物转化代谢为去甲氯胺酮( 作用强度约为1 的1/5 至1/3，因此使用1 麻醉的患者神志恢复后仍有较长时间的嗜睡状态)，去甲氯胺酮再逐步代谢为无活性的化合物，即脱氢去甲氯胺酮(16％ ) 和葡萄糖醛酸苷结合物(80％ )，最后经肾脏排出。近30 年来，1 被广泛用于各种浅小手术、不合作小儿的诊断性麻醉以及辅助麻醉等。

据统计，在过去的几十年里全球存在3 亿抑郁症患者，传统的抗抑郁药需要数周才能发挥药效，因此速效的抗抑郁药的研究受到了广泛关注。2006 年，一项研究表明注射低剂量的消旋体1 可在2 h 内产生抗抑郁作用，这为抑郁症患者带来了曙光[6]。临床试验表明，1 在治疗难治型的单极性和双极性抑郁症方面具有良好的疗效[7]。1 能刺激突触转移和分泌脑源性神经因子，该神经因子可以与α- 氨基-3- 羟基-5- 甲基-4- 异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA) 受体结合，阻止N- 甲基-D- 门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 与AMPA 受体的结合，影响NMDA 激活离子通道进而产生药理作用。静脉注射1 通常在数小时内血浆药物浓度达到峰值，之后可持续数周使抑郁症患者不再复发。起初，临床使用的1 是消旋体。进一步研究表明，右氯胺酮[S-(+)-ketamine，2，也称艾氯胺酮，esketamine] 的药效是消旋体1 的2 倍、左氯胺酮的4 倍。与消旋体1 相比，2 的麻醉、镇痛效应更强，不良反应更小，苏醒时间更短[8—9]。2019 年3月5 日，美国FDA 批准强生公司研发的2( 商品名Spravato™) 鼻喷雾剂上市，用于治疗抵抗性抑郁症。

以下是文章全文：