Science和NEJM两大顶刊揭示：为何疫苗防不住病毒？

7 月 28 日 - 29 日这两天，《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）和 Science 连续发表了新冠疫苗保护效果的论文，标题分别为《COVID-19 已接种疫苗的医护人员的突破性感染》和《非人类灵长类动物中 mRNA-1273 疫苗对 SARS-CoV-2 保护的免疫相关性》。

图 | 左侧为 NEJM 相关论文，右侧为 Science 相关论文（来源：资料图）

《新英格兰医学杂志》：极少数情况下，突破性感染患者或出现长期 COVID-19 症状

此次《新英格兰医学杂志》的研究发现，在极少数情况下，突破性感染患者可能会出现长期 COVID-19 症状。

研究在以色列舍巴医疗中心（Sheba Hospital）进行，该中心被称为 “全球十大顶级医疗中心”。自今年 1 月 20 日起，研究人员对这里约 11500 位已接种两剂辉瑞 mRNA 疫苗的医护人员启动研究。

针对出现 COVID-19 症状、或处于已知感染暴露的医护人员，研究人员进行了广泛评估来确定突破性感染的病例。这些评估包括流行病学调查、重复逆转录酶聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测、抗原检测快速诊断测试 (Ag-RDT) 和基因组测序等。

图 | 研究设计中的案例和控制（来源：《新英格兰医学杂志》）

研究人员将检测到抗体滴度的突破性感染患者与 4-5 个未感染的对照组进行了比较。他们发现，感染期间（即感染新冠一周内），突破性感染患者的中和抗体滴度低于对照组，而中和抗体滴度则与传染性呈反比。

该研究还发现，在 1497 名完全接种疫苗的医护人员中，有 39 例出现突破性感染，其中六成以上为女性，约 19% 的患者出现了持续至少六周的长期性 COVID-19 症状，包括疲劳、肌肉疼痛、头痛、嗅觉丧失以及味觉丧失。

该研究小组指出：“尽管确实出现了持续的症状，但大多数突破性感染都是轻微或无症状的。”

图 | 根据时间安排，病例和对照组间的中和抗体和 IgG 滴度（来源：《新英格兰医学杂志》）

在 85% 的测试样本中，研究人员发现了 B.1.1.7（Alpha） 变异型新冠病毒。此外，大约 74% 的患者在感染期间内具有高病毒载量。然而，在这些患者中，只有 17 人的抗原快速检测结果呈阳性，并且没有继发感染的报告。

此外，论文作者将 22 例感染者的抗体中和滴度和 104 例对照组的数据进行比较，发现前者的几何平均滴度是 192.8，后者的数据明显高于前者，为 533.7。并且，前者的 S - 特异性 IgG 抗体水平的几何平均滴度也低于后者，两者的比值大约为 0.514。

基于此，研究人员得出结论：在完全接种疫苗的医护人员中 ，SARS-CoV-2 突破性感染的发生率与感染期间的中和抗体滴度有关。

Science ：S - 特异 性 IgG 抗体水平是疫苗保护力的重要体现

发表在 Science 的论文，由美国国立卫生研究院的研究员基兹梅基亚・科贝特（Kizzmekia Corbett）担任第一作者。

该研究介绍了 mRNA-1273 疫苗诱导的保护力、以及相关的免疫应答情况，研究结论是：S - 特异性 IgG 抗体水平是疫苗保护力的重要体现。

在灵长类动物中，研究人员测试了 0.3-100 μg 的不同 mRNA-1273 剂量诱导的免疫反应、以及对 SARS-CoV-2 时的保护效果。

 

（来源：Science）

他们发现，疫苗诱导的中和抗体水平和接种剂量呈现出高度相关性，而且还能在上下呼吸道引发 S 特异性 IgG 抗体 和 IgA 抗体，从而抑制病毒的复制。 

 （来源：Science）

尽管此前已有学者在非人类灵长类动物中，评估了与初次感染后保护相关的免疫反应，但迄今为止还没有研究明确定义接种任何批准用于治疗的 COVID-19 疫苗后，上呼吸道和下呼吸道的免疫相关性。

由 mRNA-1273 疫苗诱导的抗体反应与非人类灵长类动物对 SARS-CoV-2 感染的保护作用相关。为研究这种疫苗保护的相关性，基兹梅基亚・科贝特等人研究了非人类灵长类动物对不同剂量 mRNA-1273 疫苗的免疫反应。

通过使用支气管肺泡灌洗液和鼻腔冲洗液，他们确定 mRNA-1273 疫苗接种在气道中引发了刺突蛋白特异性抗体，这与防止肺部 SARS-CoV-2 复制有关。

研究人员还发现，下呼吸道病毒复制所需的抗体水平，低于上呼吸道病毒复制所需的抗体水平，这或可解释为何当前疫苗对严重型下呼吸道疾病更有效。

 （来源：Science）

为确定疫苗产生的抗体除了与免疫保护相关之外，是否也和保护机制相关，研究人员将接种了 mRNA-1273 疫苗的灵长类动物血清 IgG 注射到仓鼠体内。接下来，他们发现拥有新冠抗体后的仓鼠能免受病毒侵袭，这意味着 IgG 抗体在帮助抵御 SARS-CoV-2 感染中的关键作用，和前文《新英格兰医学杂志》的研究结论一致。

 （来源：Science）

“这两项研究进一步说明，人体内存在的针对新冠病毒的中和抗体水平很大程度上决定了是否会被新冠病毒感染，以及感染后症状的严重程度。而疫苗的保护能力也主要是通过诱导中和抗体的水平来体现的，” 长期从事冠状病毒疫苗研究的王年爽博士告诉 DeepTech。

他还表示，伴随着新冠病毒具有逃逸能力的变异株的不断涌现，全球疫情面临严峻挑战。新冠病毒极有可能像流感一样成为常驻病毒。这意味着我们必须针对疫情发展及时改变疫情防控策略和疫苗接种策略。

而对每一个新变异株进行耗时耗力的三期临床试验来评价疫苗的保护效力是不现实的。这样，接种疫苗的人群对新变异株的中和抗体滴度有望作为替代指标成为重要的依据，指导我们科学决策。比如什么样的人群或什么时候需要接种加强针；针对哪一个变异株需要及时更新疫苗；新设计的疫苗或更新后的疫苗对新变异株的保护效果会怎样；哪一种接种策略有望产生更好的保护效果等等。

但也有观点认为，“抗体只能保护发病，不能避免感染，避免感染需要细胞免疫反应。”

那么，接种疫苗后是否有办法检测抗体？近日香港大学医学院研究人员在 Lancet Microbe 上发表的论文《针对 COVID-19 的 mRNA 和灭活疫苗的比较免疫原性》（Comparative immunogenicity of mRNA and inactivated vaccines against COVID-19）中，使用了两类抗体检测方法。

图 | 相关论文（来源：Lancet Microbe）

香港大学医学院团队已使用两类抗体检测法

该研究的志愿者是 1442 名来自香港公立 / 私立医疗系统的医护人员，此次研究展示的是 93 人的初步血清学检测结果，其中 63 人接种了两剂辉瑞疫苗（中位年龄 37 岁，55.6% 男性），30 人接种了两剂科兴疫苗（中位年龄 47 岁，23.3% 男性）。

在抗体检测上，该研究使用了以下两种方法：

图 | 该研究使用的抗体检测方法（来源：Lancet Microbe）

第一类是检测结合抗体的方法，一般使用酶联免疫吸附检测和侧向流动检测等，这类方法更加简单便捷，对实验要求也比较低，也无需使用活病毒，缺点在于一般只能检测总结合抗体，不能检测中和抗体。

第二类是检测中和抗体的方法，包括病毒中和试验和假病毒中和试验等。其中，病毒中和试验还包含：蚀斑减少中和试验和微量细胞中和试验，而蚀斑减少中和试验是中和抗体检测的金标准。虽然准确性高，但是耗时长，一般需要 3~5 天。并且这种方法需使用活的新冠病毒，因此有一定的感染风险，必须在生物安全防护三级实验室才能开展蚀斑减少中和试验。

说到这里就不得不提 S 蛋白，关于该蛋白，王年爽告诉 DeepTech：“冠状病毒的刺突糖蛋白，简称‘S 蛋白’，能结合人细胞表面的受体 ACE2 ，是介导病毒入侵细胞的最重要蛋白，也是制备疫苗的主要靶标。”

现在使用更多的是假病毒中和试验，具体操作是把慢病毒载体的包膜蛋白、用新冠病毒的 S 蛋白替换，以此来模拟新冠病毒感染。

动图 | 新冠病毒 3D 艺术照，病毒和细胞颜色为人为渲染，并非真实色彩（来源：李赛）

而在香港大学医学院的研究中，研究人员综合使用了多种检测方法，先用酶联免疫吸附检测法检测与 S 蛋白受体结合区域结合的抗体，再用代理病毒中和试验，检测酶联免疫吸附检测阳性样本中的中和抗体，最后使用活病毒进行蚀斑减少中和试验检测。

在接种完第二剂疫苗以后，研究结果显示：在接种辉瑞疫苗的研究对象中，蚀斑减少 50% 的中和试验滴度为 269，蚀斑减少 90% 的中和试验滴度为 113；在接种科兴疫苗的研究对象中，蚀斑减少 50% 的中和试验滴度为 27，蚀斑减少 90% 的中和试验滴度为 8.4。

这说明两种疫苗在诱导中和抗体方面有所差异。相比腺病毒载体疫苗和灭活疫苗，mRNA 可诱导出更加强烈的体液免疫应答。但是，目前之所以不宜直接对比不同疫苗研究的抗体水平，是因为相关检测方式实在是太多。

需要注意的是，中和抗体水平并不直接等价于保护力，研究这些疫苗的中和抗体水平，主要目的在于为是否给高危人群如老年人和医护人员加强接种提供更多数据支持，以及后续序贯接种策略的制定和修改。

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专业审核：Bao