Zuranolone重症抑郁三期临床成功

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关键词：期临床

资讯来源：同写意

发布时间： 2022-02-17

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今天Sage和百健宣布其GABA受体调控剂Zuranolone在一个叫做CORAL的三期临床达到一级终点。这个试验招募440位重度抑郁患者，在标准疗法背景上比较用药两周50毫克Zuranolone与安慰剂对抑郁综合症状的改变。一级终点是第三天的 HAMD-17分值变化，结果两组患者分值变化分别为-8.9和-7.0、并达到统计区分。

一个关键二级终点是第3、8、12和15天分值差异的均值，也达到统计显著区分、但第15天两组无区分。在一个事先设定的伴随焦虑亚组，两组第三天的HAMD-17分值分别为-9.3和-6.0、显示对这个难治人群的疗效。但因为一级终点分值改善和持久性都有限所以投资者对市场吸收存疑，今天Sage反而下滑17%。

Zuranolone是一个神经甾体GABA-A受体别构调控剂，通过与传统GABA受体配体如BZD和Z-药物不同结合位点结合、能同时调控神经突触和外突触的GABA受体，因此除了催眠之外还可能有抗惊厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治疗活性。Sage此前曾上市一个静脉给药的类似物Zulresso用于产后抑郁，但因为使用不方便（需要连续静脉滴注60小时）所以市场吸收欠佳。2020年百健以8.75亿首付、6.5亿股权、16亿里程金外加销售提成与Sage达成战略合作，主要是围绕zuranolone。

重症抑郁是个严重未满足医疗需求，Zuranolone的一个主要优势是起效时间快。传统的抗抑郁药物通常需要几个礼拜起效、但Zuranolone三天即与安慰剂达到统计显著区分。抗抑郁药开发一个主要问题是安慰剂效应较大，从时间曲线可以看到两组患者分值都迅速改善、这令药物显示突出疗效非常困难。在单方三期Waterfall临床中也只与安慰剂差1.7个点（第15天），而剂量较低的Mountain试验则错过一级终点。今天这个试验的另一个弱点是第15天疗效消失，当然这时两组患者症状都有较大缓解、所以差距缩小也是可以理解。

HAMD-17由17项指标组成，其中包括三类失眠和两类焦虑。Zuranolone调控GABA，调控亚型比BZD更广泛是一个主要理论上的优势。BZD是传统失眠药物，所以Zuranolone改善失眠不能算意外、事实上这个药物也有失眠临床在进行中。

BZD通常认为是抗焦虑药物、对抑郁无效，今天这个试验Zuranolone在焦虑并发人群效果似乎更好、令有些人怀疑这个药物与BZD类似更是一个抗焦虑产品。因为失眠和焦虑也是HAMD-17的组成部分，所以Zuranolone改善了这个总分值。有人怀疑便宜的BZD如果用在这个试验也会有同样疗效，但估计不会有厂家会做这个费力不讨好的试验。最关键的自杀倾向指标C-SSRS分值zuranolone组只是没有比安慰剂组增加，但也没有降低、令这个产品价值打了一定折扣。

与GABA激动剂机理一致这个产品副作用主要是嗜睡和头晕，据说和现有抗抑郁药物的副作用比这都不算事。一个有趣的发现是zuranolone组的恶心发生率低于对照，可能是激活GABA缓解了其它抗抑郁药物的这个副作用、Sage说将进一步研究这个现象。重症抑郁是个难度很大的高发疾病，zuranolone虽然疗效一般但比较确切、对治疗这个多年没有一线新药出现的疾病还是一个很重要的贡献。