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3月11日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示依马利尤单抗注射液在国内获批，适用于难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）成人和儿童（新生儿及以上）患者，开启了HLH靶向治疗的新篇章。
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种免疫异常介导的严重危及生命的疾病。由于触发因素不同，被分为“原发性”和 “继发性”两大类，原发性HLH是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，而继发性HLH是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种过度炎症反应性疾病。既往HLH存在较大的未被满足的治疗需求，在依马利尤单抗出现之后，给HLH带来了生命的曙光。值此依马利尤单抗在中国上市之际，本文对依马利尤单抗在HLH治疗中的探索征程进行详解，以飨读者。
NMPA获批截图
HLH病情进展快，
现有治疗方案生存率较低
HLH患者的细胞毒性颗粒释放受阻，使得细胞毒功能受损，导致抗原清除障碍，而T细胞与靶细胞结合，可以持续产生细胞因子，如：IFN-γ、IL-12、IL-18、TNF-α等，体内出现“细胞因子风暴”［1］，其中IFN-γ是HLH的关键和上游介质，大量IFN-γ的产生可以持续刺激巨噬细胞和组织细胞过度活化释放大量炎性细胞因子，导致急性全身性炎症效应，甚至继发性器官功能障碍（如肝、肾、肺功能障碍），进而引起多器官功能衰竭，最终导致患者死亡。由于体征和症状的异质性，临床诊断具有挑战性，如果不及时治疗，可迅速致命，中位生存期不到两个月。治疗的直接目标是快速控制过度炎症并为造血干细胞移植做准备。同种异体造血干细胞移植（HSCT），是唯一可能治愈原发HLH的治疗手段。
当前，控制炎症的常规治疗方案是糖皮质激素和依托泊苷±环孢菌素A［2-3］，即HLH-94方案以及在该方案上进行改良的HLH-2004方案，根据Elisabet Berosten教授团队2017年在国际权威学术杂志Blood上发表的一篇研究显示，在接受HLH-2004方案治疗的患者中，仅51%接受了HSCT，而HSCT后5年总生存（OS）率仅为66%［4］，表明接受HLH-2004方案治疗的患者，治疗后移植率以及长期生存结果均不理想。
对于复发／难治（R/R）HLH，当前更是尚无标准化治疗，根据《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》，国内常采用脂质体多柔比星+VP-16+甲泼尼龙（DEP）或培门冬酶/门冬酰胺酶+DEP（L-DEP）联合化疗进行挽救治疗，患者死亡率超过50%［5-8］，治疗后接受HSCT比例较低，而且，DEP/L-DEP方案存在着巨大的骨髓抑制和神经毒性的毒副作用。
因此，原发性HLH患者存在着巨大的未被满足的临床需求，亟需高效、低毒新药以改变当前治疗格局。
依马利尤单抗关键性研究登顶NEJM，
获得美国FDA突破性疗法认定后再获批上市
为了提升原发性HLH治疗效果，研究者进行了系列探索，研究结果发现：
IFN-γ在HLH的病理生理过程中起重要作用，急性期HLH患者血清中IFN-γ及其IFN-γ诱导因子水平较健康人群显著升高，缓解期快速下降［1，9］；
小鼠HLH模型中进行IFN-γ的中和，可以使得大多数小鼠得以存活且改善症状和体征［10］。
血清IFN-γ水平升高与移植失败（GF）呈现相关性，发生移植失败（GF）的患者的血清IFN-γ和CXCL9水平显着高于对照组［11］。
因此，降低IFN-γ水平对于HLH的治疗尤为重要。
鉴于此，依马利尤单抗注射液应运而生，这是一种全人源化抗IFN-γ单克隆抗体,可与体内游离形式及受体结合形式的IFN-γ结合并中和其生物活性。在针对儿童原发性HLH的NI-0501-04临床研究中，依马利尤单抗研究结果令人惊艳：复发难治组患儿的总缓解率为63%（95%CI, 42~81），中位缓解时间为8天，70% 的患儿接受了 HSCT，移植后1年生存率89.5%（95%CI, 64.1-97.3）。
从NI-0501-04研究结果中可以看到，依马利尤单抗在复发难治性pHLH患儿的治疗中，客观缓解率高，给患者带来更多HSCT机会，并且移植后的存活率提高，有良好的临床应用前景，该研究结果不仅荣登国际顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）［12］，而且，亦使得依马利尤单抗在2016年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定后，在2018年11月20日再获FDA批准成为目前唯一一个获批治疗原发性HLH的创新药物。
依马利尤单抗在我国重磅上市，
解决中国HLH人群治疗痛点
尽管依马利尤单抗注射液已在美国获批，但是中国患者的用药仍然困难重重。2020年12月16日，依马利尤单抗注射液上市许可申请被药品审评中心（CDE）受理。2022年3月8日，依马利尤单抗注射液被NMPA批准，标志着依马利尤单抗注射液正式开始惠及中国原发性HLH患者，将解决我国原发性HLH患者无药可用的痛点。
未来，随着依马利尤单抗注射液全球上市进程的推进，相信必将引发全球原发性HLH治疗新变革，从而给更多原发性HLH患者带来临床获益。
“HLH起病急、病情进展快、病死率高，临床表现复杂、治疗困难、预后差。对于原发性HLH, HSCT 是目前已知的最有效的治疗方法，移植前的疾病缓解越佳，越有利于移植成功和移植后的生存。现有方案治疗后接受HSCT比例较低，而且，DEP/L-DEP方案存在着巨大的骨髓抑制和神经毒性的毒副作用。在过去20多年里,HLH的靶向治疗几乎没有进展，依马利尤单抗注射液是全球唯一获批治疗原发性HLH的全人源化单克隆抗体，是多年来的重大突破。很高兴能有创新疗法引进国内，使得原发性HLH患者能够有更多的获得HSCT的机会。“
吴德沛教授
苏州大学附属第一医院
“依马利尤单抗注射液的获批，将为中国原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者提供新的解决方案，解决临床上这类患者治疗后移植率以及长期生存效果不理想的痛点，非常感谢相关政府部门的优先审评和审批。苏庇医药（Sobi）做为一家致力于罕见病新药研发的国际生物制药公司，聚焦两大治疗领域——血液学和免疫学，后续会引进多项相关领域的创新疗法，助力罕见病患者群体'一起向未来'”。
苏庇中国总经理何卓励女士
关于苏庇（SOBI）公司
苏庇医药（Sobi）是一家致力于罕见病新药研发的国际生物制药公司，全球总部位于斯德哥尔摩，作为一家国际生物制药公司，苏庇医药（Sobi）聚焦两大治疗领域——血液学和免疫学。
参考文献：
1. Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr Scand 1991;80:428-435.
2. Trottestam H, Horne A, Aricò M, et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis : long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood 2011; 118: 4577-4584.
3. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 2017;130:2728-2738.
4. Elisabet Berosten.Blood.2017 DEC21: 130(25): 2728-2738.
5. Yini Wang. Blood.2015;126(19):2186-2192.
6. 王旖旎等. DEP方案挽救治疗成人难治性噬血细胞综合征的临床研究. .中华血液学杂志.2014.901-904.
7. Wang et al. Journal of Hematology &Oncology (2016)9:84.
8. Yunze Zhao. Br J Haematol.2020 Nov; 191(3):453-459.
9. Takada H, et al. Clin Exp Immunol. 2003 Sep;133(3): 448-53.
10. Buatois V, Chatel L, Cons L, et al. Use of a mouse model to identify a blood biomarker for IFNγ activity in pediatric secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Transl Res 2017;180:37-52-e2.
11. Pietro Merli,1 Ignazio Caruana. Role of interferon-γ in immune-mediated graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. 2019 Volume 104(11):2314-23232019 Nov;104(11):2314-2323.
12. https:// www.nejm. org/ doi/full /10.1056/ NEJMoa1911326
