专家解读+点评 | 邢毅团队揭示遗传变异通过RNA编辑调控基因表达及表型差异

专家解读

王滢、杨力 （中科院营养健康所）

近期的研究发现在人类转录组中存在高达百万计的A-to-I RNA编辑位点（Bazak et al., Genome Res 2014）【1】，主要存在于基因非编码区的重复序列上，如内含子和非翻译区域 （untranslated regions, UTRs）的Alu序列。虽然一些A-to-I RNA编辑事件可以通过影响转录本的编码、折叠、剪接以及出核，在癌症的发生和发展、自身免疫调控等方面发挥作用，但是大多数RNA编辑事件的功能与调控机制仍然未知。如何判断一个（类）特定的RNA编辑事件是否发挥重要生物学功能，是领域的前沿热点也是开展研究的难点。而从群体水平切入，研究遗传变异对RNA编辑及其下游事件的调控，是解析RNA编辑调控机制和潜在功能的重要手段。

 

2021年3月9日，美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学邢毅教授团队在Genome Biology期刊上发表论文Genetic variation and microRNA targeting of A-to-I RNA editing fine tune human tissue transcriptomes。作者通过对含有配套基因组和转录组信息的群体规模数据（Genotype-Tissue Expression, GTEx）开展分析，鉴定出多个组织中顺式调控（cis-regulated）的RNA编辑数量性状位点 (RNA editing quantitative trait loci, edQTL)，并将一些观察到的组织特异性edQTL事件归因于RNA编辑酶（ADAR和ADARB1）的组织特异性表达。为了研究RNA编辑与基因表达之间的相互作用，作者进一步对edQTL和基因表达数量性状位点(expression quantitative trait loci, eQTL)信号进行了共定位分析，发现遗传变异可以同时影响RNA编辑水平和基因表达水平。最后，通过结合计算分析和实验验证（实验工作由中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所惠静毅研究员团队合作完成） ，发现microRNA可以序列特异性的降解未被编辑或已被编辑的转录本，使得edQTL位点产生eQTL信号，从而实现遗传变异通过RNA编辑调控基因的表达水平以及人类个体的表型差异。

该研究扩展了领域对于遗传突变如何调控RNA编辑事件的机制及其功能的认知。邢毅教授团队前期的工作已报道了淋巴母细胞中遗传变异和RNA编辑水平之间的联系，提供了遗传变异通过影响RNA二级结构来调节RNA编辑水平的证据，并发现其中一些受遗传变异调控的RNA编辑事件也与全基因组关联分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）信号相关，从而暗示了RNA编辑对复杂性状和疾病表型的调控作用【2】。除此以外，Franzen和同事在冠状动脉疾病患者的7个组织和2个细胞系中识别到了受遗传变异调控的RNA编辑事件【3】；Breen和同事分析了精神分裂症患者的两个大脑区域RNA-seq数据，鉴定出精神分裂症相关遗传变异所调控的RNA编辑事件【4】。然而，这些研究都未提出受遗传变异调控的RNA编辑事件对下游基因产物和表型改变的具体分子机制。

在这项最新的工作中，研究者利用来自49个组织的7,989个样本的GTEx RNA-seq数据以及配套的基因组测序数据，从群体规模全面解析了受遗传变异调控的RNA编辑事件，并进一步鉴定出组织特异性的edQTL位点；该研究提出了受遗传变异调控的RNA编辑通过影响microRNA降解转录本从而改变下游基因表达的机制，从全新角度揭示了RNA编辑通过改变关键RNA分子的稳定性来影响复杂性状和疾病发生的可能性，丰富了对受遗传变异调控的RNA编辑事件的发生及功能的认知与理解。

专家点评

张宏、陆剑 （北京大学生命科学学院）

理解基因型如何影响表型，是演化生物学研究的一个基本问题，也对阐明人类疾病的分子机理有重要意义。随着测序技术的进步和大规模研究的开展，人们鉴定到了大量影响基因表达的数量性状位点(eQTL)，随之而来的一个挑战是弄清楚这些eQTL是如何影响基因表达的。邢毅教授团队发现，基因组中的变异位点可以通过影响mRNA 3' UTR中腺嘌呤到次黄嘌呤(A-to-I) RNA编辑位点的编辑水平，来调控microRNA对mRNA的降解效率，从而影响基因的表达量。

 

在本研究中，研究团队首先利用GTEx共437个个体、49种组织的基因型和转录组数据，鉴定了三千多个影响RNA编辑位点的编辑水平的QTL (edQTL)，并发现edQTL在不同组织中的效应大小可以受到RNA编辑酶表达量的影响。通过巧妙地运用共定位分析(Colocalization Analysis)来研究edQTL和eQTL之间的关联性，他们发现一部分edQTL对应的编辑位点的编辑水平，跟所在基因的表达量之间存在共定位，这提示eQTL对基因表达量的影响可能是通过影响其mRNA的编辑水平实现的。结合microRNA表达数据进行统计分析和实验验证，他们进一步发现：有些edQTL对应的编辑位点刚好处于microRNA靶位点，microRNA可以特异性地识别已被编辑的mRNA，并引起mRNA的降解，当mRNA的编辑水平受edQTL的影响而升高时，microRNA对mRNA的降解作用会增强，从而降低基因表达量；反之，如果microRNA特异性地识别未被编辑的mRNA，那么当mRNA的编辑水平升高时，microRNA对mRNA的降解作用会减弱, 从而升高基因表达量。

 

总的来说，这项工作揭示了遗传变异如何通过影响RNA编辑位点的编辑水平，来调控mRNA的稳定性，从而导致不同个体间的基因表达及表型差异，为我们理解基因型和表型之间的关系提供了新的线索。本研究最终只找到少数通过microRNA起作用产生eQTL信号的edQTL位点，这可能是分析中所采用的过滤标准较为严格以及人群中的稀有变异的作用难以检测造成的，更多类似的edQTL有待发现。此外，虽然该研究主要探讨edQTL、eQTL和microRNA之间的关系，edQTL可能通过类似的机制影响RNA结合蛋白(RNA binding protein, RBP)对基因表达的转录后调控。

原文链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02287-1

制版人：琪酱

参考文献

1. Bazak L, Haviv A, Barak M, Jacob-Hirsch J, Deng P, Zhang R, Isaacs FJ, Rechavi G, Li JB, Eisenberg E, et al. A-to-I RNA editing occurs at over a hundred million genomic sites, located in a majority of human genes. Genome Res . 2014;24:365-76.

2. Park E, Guo J, Shen S, Demirdjian L, Wu YN, Lin L, Xing Y. Population and allelic variation of A-to-I RNA editing in human transcriptomes. Genome Biol. 2017;18:143.

3. Franzen O, Ermel R, Sukhavasi K, Jain R, Jain A, Betsholtz C, Giannarelli C, Kovacic JC, Ruusalepp A, Skogsberg J, et al. Global analysis of A-to-I RNA editing reveals association with common disease variants. PeerJ. 2018;6:e4466.

4. Breen MS, Dobbyn A, Li Q, Roussos P, Hoffman GE, Stahl E, Chess A, Sklar P, Li JB, Devlin B, et al. Global landscape and genetic regulation of RNA editing in cortical samples from individuals with schizophrenia. Nat Neurosci. 2019;22:1402-12.

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