Nature子刊：CRISPR新技术可替换缺陷基因

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在2012年，Emmanuelle Charpentier博士和Jennifer Doudna博士在《Science》发布了一项重磅研究，该研究第一次将天然的CRISPR系统（一种由RNA引导的DNA内切酶）作为基因编辑工具。

至今已经是CRISPR基因编辑技术诞生的第十年了，人们发现，这种技术的应用场景或许比想象中要更加广阔。

在CRISPR基因编辑系统的基础上，麻省理工（MIT）的研究小组希望开发一种新的工具，可以剪掉有缺陷的基因并用新的基因替换，而不诱导双链DNA断裂。为了实现这一目标，他们求助于一种叫做整合酶的酶家族，这种酶被噬菌体用来将自己的遗传物质插入到细菌基因组中。

在11月24日，他们的最新成果发表在了《Nature Biotechnology》杂志上，Jonathan Gootenberg和Omar Abudayyeh是这项新研究的资深作者。这种被称为PASTE（Programmable Addition via Site-specific Targeting Elements）的新工具可在目标位点“拖放式”插入大型DNA序列。

通过使用这个系统，研究人员表示他们可以将多达36000个碱基对的基因插入到几种类型的人类细胞中，以及老鼠的肝细胞中。这种被称为PASTE的新技术有望用于治疗由大量不同突变的缺陷基因引起的疾病，如囊性纤维化和先天性黑蒙症。

在这项研究中，研究人员专注于丝氨酸整合酶，它可插入大至50000个碱基对。这些酶以被称为附着位点的特定基因组序列为目标，这些序列起到“着陆点”的作用。当在宿主基因组中找到正确的“着陆点”时，它们就会与之结合，并整合它们的DNA有效载荷。

研究团队意识到，将这些酶与插入正确着陆点的CRISPR-Cas9系统相结合，可轻松地对强大的插入系统进行重新编程。一旦结合了着陆点，整合酶就会出现并将其更长的DNA有效载荷插入到该位点的基因组中。

研究人员使用PASTE将基因插入几种类型的人类细胞中，包括肝细胞、T细胞和淋巴母细胞（未成熟的白细胞）。他们使用13种不同的有效载荷基因（包括一些可能具有治疗作用的基因）测试了递送系统，并能够将它们插入基因组的9个不同位置。

在这些细胞中，研究人员能够以5%-60%的成功率插入基因。研究还证明，可将基因插入小鼠的人源化肝脏中。这些小鼠的肝脏由大约70%的人类肝细胞组成，PASTE成功地将新基因整合到约这些细胞的2.5%。

目前，该研究团队正在进一步探索使用这种工具替代有缺陷的囊性纤维化基因的可能性。

信息参考：https://www.nature.com/articles/s41587-022-01527-4

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