Science｜周荣斌、江维、唐任宏发现介导肿瘤免疫抑制的神经内分泌通路和免疫治疗新靶点

肿瘤诱导的免疫抑制是其逃避免疫监视和攻击的重要原因 【1】 。靶向PD-1和CTLA-4等靶点的免疫检查点治疗 （ICT） 策略在一定程度上能够逆转肿瘤免疫抑制并取得了较好的治疗效果，但临床响应性还比较低，需要进一步揭示肿瘤免疫抑制机制寻找新的免疫治疗靶点和策略 【2, 3】 。

肿瘤患者经常遭受抑郁、恐惧、焦虑等精神或情感应激，且流行病学研究发现长期抑郁、压力会加速肿瘤的发展并削弱肿瘤免疫治疗的效果【4, 5】，表明神经系统及其介导的应激反应在肿瘤生长和免疫调控中发挥重要作用。 下丘脑-垂体（ HP ）轴 是神经内分泌系统的重要组成部分，也是机体感应应激反应的重要调节中枢。过去的研究发现HP可通过产生激素如促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和催乳素调节免疫反应。此外，在肿瘤患者中HP产生的雌激素、孕激素和糖皮质激素等一些下游激素或效应物显著升高，提示神经内分泌系统和HP轴可能调节肿瘤免疫，但是HP轴在肿瘤免疫中的作用及免疫系统感应肿瘤诱导的神经应激的机制尚不清楚。

2022年8月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作，在Science在线发表题为  Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression  的“Research Article”研究论文， 报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-MSH在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。

在该项研究中，研究人员通过构建不同的肿瘤模型 （ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF肿瘤以及敏感的MC38和MCA205肿瘤） 来研究下丘脑-垂体轴在肿瘤免疫中的作用，发现荷瘤小鼠血清中α-MSH浓度显著升高，但垂体产生的其他激素如内啡肽、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等无显著差异。与此同时，研究人员发现荷瘤小鼠下丘脑室旁核 （PVH） 神经元被激活，并且垂体中叶负责编码α-MSH合成的蛋白POMC的表达也显著增强，表明肿瘤可促进下丘脑活化和垂体α-MSH产生。

为了进一步研究POMC及其产物α-MSH在肿瘤免疫中的作用，研究人员利用立体定位注射腺病毒载体的的方式敲低垂体Pomc基因的表达，随后进行荷瘤实验。结果显示敲低垂体Pomc的表达能够显著抑制不同皮下肿瘤的生长。同时，在B16F10肺转移模型和LLC原位肿瘤模型中，敲低垂体Pomc的表达也能够显著抑制肺部转移灶数目和肺部结节数量。进一步研究人员发现敲低垂体Pomc表达能够增强抗肿瘤免疫能力，同时抑制髓系造血和肿瘤相关髓系细胞 （MDSCs和TAMs等） 的聚集。这些结果表明垂体来源的α-MSH通过诱导髓系造血和免疫抑制促进肿瘤生长。

为了探究α-MSH通过何种受体参与调控肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制，研究人员检测了α-MSH的受体的表达情况，发现MC5R在骨髓造血前体细胞高表达。通过构建Mc5r全身或条件型缺陷小鼠进行荷瘤实验，研究人员发现Mc5r缺陷可以显著地增强抗肿瘤免疫并抑制不同类型肿瘤的发生发展。此外，Mc5r缺陷可以抑制肿瘤诱导的髓系造血。更为重要的是，不管是ICT敏感还是抵抗的肿瘤模型中，利用多肽抑制剂阻断MC5R均可抑制肿瘤生长，且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。

最后，研究人员探讨了上述研究的临床相关性，发现非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性头颈癌 （HNC） 患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的MDSCs比例呈正相关。

综上所述， 该研究发现肿瘤通过诱导下丘脑PVH神经元激活和垂体α-MSH产生促进肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制。研究的创新性体现在：1）发现一条介导肿瘤免疫抑制的神经内分泌通路：下丘脑-垂体-骨髓（HPB）轴；2）发现MC5R作为一个新的应激受体感应下丘脑-垂体信号促进髓系造血；3）发现MC5R可以作为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。

中国科学技术大学博士研究生胥月丽和颜家贤为该论文的共同第一作者。中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维和转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏为该论文的共同通讯作者。该研究的合作者包括中国科大附属第一医院潘跃银、顾朋颖主任和安徽医科大学附属第一医院刘业海主任。

周荣斌，中国科学技术大学教授，长江学者特聘教授（2019），基金委创新群体（2018）、杰青（2015）和科技部重点研发计划项目负责人（2019）。主要从事无菌性炎症中的固有免疫识别、调控及药物发现研究，以通讯作者在Science、Cell、Nat Rev Immunol、Nat Immunol、Immunity、Nat Cell Biol等杂志发表论文20余篇，他引13000余次。获国家自然科学二等奖（2019，第一完成人）、谈家桢生命科学创新奖（2016）等奖项。周荣斌课题组现在招聘具有探索和团队协作精神的副研究员和博士后加盟，具有免疫学、神经生物学、药物化学背景者优先。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.abj2674

制版人：十一

参考文献

1. Joyce, J.A. and D.T. Fearon, T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science, 2015. 348(6230): p. 74-80.

2. Kalbasi, A. and A. Ribas, Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade. Nat Rev Immunol, 2020. 20(1): p. 25-39.

3. Bagchi, S., R. Yuan, and E.G. Engleman, Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance. Annu Rev Pathol, 2021. 16: p. 223-249.

4. Schiller, M., T.L. Ben-Shaanan, and A. Rolls, Neuronal regulation of immunity: why, how and where? Nat Rev Immunol, 2021. 21(1): p. 20-36.

5. Gillespie, S. and M. Monje, The neural regulation of cancer. Annual Rev Cancer Biology, 2020. 4: p. 371-390.

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