Nat Immunol | 姚雨石团队揭示呼吸道病毒感染增强肺泡巨噬细胞抗肿瘤免疫监视功能

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单核/巨噬细胞等天然免疫细胞在受到再次免疫刺激时可以产生更强的反应，这一现象与T/B细胞介导的获得性免疫记忆具有一定相似性，因此被称为“天然免疫记忆”或“训练免疫 （trained immunity） ” 【1-4】 。肺泡巨噬细胞 （Alveolar macrophages, AM ） 定居于肺黏膜表面，是能够自我更新和维持的巨噬细胞，在肺部免疫应答中发挥关键作用 【5】 。研究表明呼吸道病毒感染诱导AM产生天然免疫记忆并发挥更强的抗感染保护作用 【4,6】 ，但此前并不清楚记忆性AM在肺脏抗肿瘤免疫中是否发挥重要作用。

2023年2月20日，浙江大学医学院免疫学系姚雨石课题组在Nature Immunology在线发表了题目为 “Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs ”的研究论文， 揭示流感病毒感染诱导的记忆性AM在肺部发挥长期抗肿瘤免疫监视和保护作用。该研究结果提示诱导组织定居型巨噬细胞的训练免疫/天然免疫记忆可能是一种潜在的组织特异性抗肿瘤策略。

为探究急性呼吸道病毒感染对肺脏抗肿瘤免疫的长期影响，作者首先在甲型流感病毒 （IAV） 感染30天后的小鼠中建立黑色素瘤或乳腺癌肺转移模型，结果发现IAV感染组小鼠肺部肿瘤负荷减少，生存期延长，并且这一抗肿瘤保护效应在IAV感染4个月后仍然存在。IAV诱导的抗肿瘤免疫具有肺脏组织特异性，对皮下原位肿瘤没有明显保护作用。

为明确T细胞是否在IAV诱导的肺部抗肿瘤免疫中发挥重要作用，作者开展了体内T细胞清除实验，发现IAV诱导的肺脏抗肿瘤效应不依赖于T细胞。此外作者也通过骨髓移植实验排除了IAV感染后通过诱导骨髓前体细胞的训练免疫，产生可进入外周循环的训练免疫细胞(比如中性粒细胞和单核细胞)介导肺脏抗肿瘤免疫的可能 【7,8】 。

研究表明定居型AM是肿瘤相关巨噬细胞的重要来源之一，在肺癌发生发展过程中发挥关键作用 【9】 。此前的研究发现呼吸道腺病毒感染能够诱导产生具有更强抗细菌保护作用的记忆性AM，那么AM是否参与IAV诱导的肺脏抗肿瘤免疫呢？作者进一步通过体内选择性AM清除和AM过继回输等实验证明，IAV感染后的AM在肺脏抗肿瘤免疫中发挥关键作用。作者发现IAV感染后的AM在转录组、染色质开放性、细胞能量代谢等方面发生持久改变，并且在体外受到再次免疫刺激时会分泌更多的促炎细胞因子和趋化因子，形成典型的训练免疫/天然免疫记忆。结合转录组分析，CCR2趋化因子受体基因敲除小鼠以及连体共生小鼠等实验，作者发现IAV诱导的记忆性AM的产生和维持不依赖于外周单核细胞。记忆性AM能够浸润到肺部肿瘤组织中并发挥肿瘤细胞吞噬和杀伤作用，这一抗肿瘤作用也得到体外细胞共培养实验的证实。记忆性AM在染色质开放、转录组和细胞能量代谢水平对肿瘤微环境诱导的免疫抑制有较强的抵抗能力，其抗肿瘤功能依赖于较高水平的脂肪酸和葡萄糖线粒体氧化。

图1. 经流感病毒 (IAV) 训练的记忆性肺泡巨噬细胞在体内(上)和体外(下)吞噬和杀伤B16黑色素瘤细胞 

利用IFNγ基因敲除小鼠以及体内NK细胞选择性清除等实验，作者发现IAV感染早期肺部的IFNγ和NK细胞是诱导AM产生抗肿瘤训练免疫功能的关键因素。此外，作者通过分析人非小细胞肺癌患者肿瘤组织单细胞测序数据发现，人类肺癌组织中也存在具有训练免疫特征的定居型AM，并且这群AM与肿瘤微环境中的免疫激活具有相关性。

图2. 研究结果示意图

综上所述， 该研究揭示了急性呼吸道病毒感染诱导的肺黏膜定居型肺泡巨噬细胞训练免疫/天然免疫记忆在肺部抗肿瘤免疫监视中的重要作用，这一研究发现有助于理解黏膜巨噬细胞的日常训练（比如病毒感染）如何帮助天然免疫系统发挥更强保护作用。 但在人体内是否能够通过诱导巨噬细胞抗肿瘤训练免疫进行有效的肿瘤防治仍有待进一步研究。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01428-x

参考文献

1. Mitroulis, I. et al. Modulation of myelopoiesis progenitors is an integral component of trained immunity. Cell 172, 147–161 (2018).

2. Dai, H. et al. PIRs mediate innate myeloid cell memory to nonself MHC molecules. Science 368, 1122–1127 (2020).

3. Jeyanathan, M. et al. Parenteral BCG vaccine induces lung-resident memory macrophages and trained immunity via the gut–lung axis. Nat. Immunol. 23, 1687–1702 (2022).

4. Yao, Y. et al. Induction of autonomous memory alveolar macrophages requires T cell help and is critical to trained immunity. Cell 175, 1634–1650 (2018).

5. Kopf, M., Schneider, C. & Nobs, S. P. The development and function of lung-resident macrophages and dendritic cells. Nat. Immunol. 16, 36–44 (2015).

6. Aegerter, H. et al. Influenza-induced monocyte-derived alveolar macrophages confer prolonged antibacterial protection. Nat.Immunol. 21, 145–157 (2020).

7. Priem, B. et al. Trained immunity-promoting nanobiologic therapy suppresses tumor growth and potentiates checkpoint inhibition. Cell 183, 786–801 (2020).

8. Kalafati, L. et al. Innate immune training of granulopoiesis promotes anti-tumor activity. Cell 183, 771–785 (2020).

9. Casanova-Acebes, M. et al. Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells. Nature 595, 578–584 (2021).

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