审批 | PI3K抑制剂市场竞争加剧，parsaclisib治疗非霍奇金淋巴瘤的NDA获受理

日前，Incyte公司宣布FDA已受理新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂parsaclisib 治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)、边缘区淋巴瘤 (MZL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 3类非霍奇金淋巴瘤的新药申请（NDA）。同时，FDA授予Parsaclisib用于既往接受过至少一种基于抗CD20治疗方案的复发或难治性MZL成人患者，以及既往接受过至少一种治疗方案的MCL成人患者的优先审评资格，PDUFA日期为2022年4月30日。

此次parsaclisib NDA 的递交是基于2期研究CITADEL-203（针对复发或难治性FL）、CITADEL-204（针对MZL）和CITADEL-205（针对复发性或难治性MCL）的积极数据。其中，CITADEL-203研究数据显示：Parsaclisib治疗复发或难治性 FL的客观响应率（ORR）为75%，中位无进展生存期 (mPFS) 为15.8个月。CITADEL-204研究数据显示：Parsaclisib治疗复发或难治性MZL的ORR为56.9%，mPFS为19.4。CITADEL-205研究结果显示：每天服用parsaclisib的复发性或难治性MCL患者对下一代PI3Kδ抑制剂表现出显著的活性和耐受性。

parsaclisib是Incyte公司研发的一种强效、高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂。PI3Kδ信号通路是恶性B细胞和肿瘤细胞生长、存活和增殖的重要靶点，抑制该信号通路具有治疗血液肿瘤和实体瘤以及各种因B细胞介导和抗体驱动疾病的潜力。除开发用于治疗上述3类非霍奇金淋巴瘤，parsaclisib还在开展治疗自身免疫性溶血性贫血患者的临床研究，并在骨髓增殖性肿瘤和非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）患者中探索联合治疗。

2018年12月，信达生物与Incyte达成战略合作与独家授权许可协议，获得后者包括parsaclisib在内三款药物在大中华区的开发和商业化权利。目前，parsaclisib在国内处于3期临床，而且还被CDE授予治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的突破性药物资格。

磷脂酰肌醇3-激酶（即PI3K）是一种胞内脂质磷酸激酶，它是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%恶性肿瘤的发生。PI3K由p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基组成。根据结构和底物的不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型PI3K是由PI3K催化亚基和调控亚基组成的异二聚体，是目前研究很深入、很广泛的亚型，与肿瘤的关系也非常密切。根据催化亚基的不同，I型PI3K又可细分为IA和IB两型，其中IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ三个蛋白，IB型PI3K的催化亚基只有p110γ。不同催化亚基的PI3K表达不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。

目前，FDA已经批准5款PI3K抑制剂，详见下表。其中仅诺华的Piqray被批准用于治疗实体瘤，仅拜耳的Aliqopa通过静脉注射给药。

• Zydelig是首个上市的口服、选择性PI3Kδ抑制剂，2014年7月被FDA批准与利妥昔单抗（Rituxan）联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL），以及作为单药疗法治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。不过该药带有肝脏毒性、严重腹泻或肠炎以及肺炎和肠穿孔等副作用的黑框警告。

• Aliqopa是一种泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，针对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ异构体具有主要的抑制活性，2017年9月被FDA批准用于治疗既往已接受至少2种系统性疗法治疗后病情复发的FL成人患者。用药上，copanlisib通过静脉输注给药，治疗3周（每周一次，每次1小时）后停药1周。此外，2021年6月，拜耳向FDA递交了Aliqopa联合利妥昔单抗（rituximab）治疗复发性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）的补充新药申请。

• Copiktra是FDA批准的首 个PI3K-δ和PI3K-γ双效抑制剂，2018年9月被FDA批准用于治疗既往已接受至少2种疗法的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）成人患者，以及加速批准用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。用药上，Copiktra推荐剂量25mg，每天口服两次，含或不含食物。

• Piqray是第一个且唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌的治疗方法，2019年5月被FDA批准用于治疗接受内分泌疗法治疗后病情进展、携带PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。用药上，Piqray推荐剂量为300 mg(2片),每日口服一次,与食物一起服用。

• Ukoniq是获批治疗复发/难治性MZL和FL的第一个也是唯一一个口服、每日一次、PI3K-δ和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）双重抑制剂，2021年2月被FDA批准用于治疗已接受过至少一种基于抗CD20方案的复发或难治性MZL患者，以及已接受过至少3种系统疗法的复发或难治性FL成人患者。用药方面，Ukoniq推荐剂量为800mg（4片），每日口服一次，与食物同服。而且，今年5月，Ukoniq联合TG Therapeutics公司抗CD20单抗ublituximab治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小细胞淋巴瘤（SLL）的BLA已被FDA受理。

此外，璎黎药业研发的新一代PI3Kδ抑制剂Linperlisib（林普利司，YY-20394）也已在国内递交用于治疗既往接受过二线或二线以上全身系统治疗的复发或难治FL的上市申请，且该申请被CDE纳入优先审评。而且该药还被CDE授予治疗复发和/或难治滤泡性淋巴瘤的突破性药物资格。

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来源：CPhI制药在线

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