RCC文献月评第十期——专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

中国人群透明细胞肾癌的蛋白质基因组学分析

背景：透明肾细胞癌是一种侵袭性肾细胞癌亚型，约占肾细胞癌病例的75%。各种高通量基因组学研究已经揭示了ccRCC的整体体细胞改变模式及其与临床结果的关系。染色体3p缺失导致多种肿瘤抑制基因失活，被定义为ccRCC最早的驱动事件。然而，除了VHL以外，其他热点基因对3p的功能研究还不充分，这阻碍了对ccRCC中3p缺失的认识。癌症基因组图谱（TCGA）和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）发表了具有里程碑意义的多组学研究，提高了我们对ccRCC的认识。然而这些多组学研究大多基于西方人群的患者，我们迫切需要对东方群体的ccRCC进行全面的蛋白质基因组学研究。

方法与结果：我们对232对中位随访85个月的中国ccRCC患者的肿瘤（T）和邻近肿瘤（TA）样本进行了基因组和蛋白质组学分析。

分子分型将ccRCC肿瘤分为三个亚型（GP1-3），其中侵袭性最强的GP1表现出最强的免疫表型、转移增加和代谢失衡。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种单碳代谢酶，我们发现NNMT诱导DNA依赖的蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）同型半胱氨酸化，增加DNA修复，促进ccRCC肿瘤生长。3p损失和12q增加分别是影响总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）最重要的臂级CNA（拷贝数）事件。此外，我们的研究揭示了ccRCC的两个主要特征：代谢和免疫失调，以及相应的异常转录因子（TF）活性。综合数据分析揭示了不同的ccRCC蛋白质组亚型，连接了ccRCC的遗传畸变、蛋白质组特征和临床结果。进一步，我们发现NNMT作为预后不良的生物标志物，并证实NNMT过表达介导的同型半胱氨酸代谢失调是肾细胞癌的潜在治疗机会。

张树栋 教授

北京大学第三医院

【专家点评】

随着高通量测序技术的进步，癌症基因组图谱（TCGA）和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）发表了多篇具有里程碑意义的多组学研究，提高了我们对ccRCC的认识。然而，这些多组学研究大多基于西方人群。临床研究发现东亚人群的RCC患者接受靶向治疗的疗效优于西方人群。因此，了解中国人群ccRCC的多组学图谱，对于探索疾病进展的潜在分子特征和生物标志物以及发现新的治疗靶点具有重要意义。

来自复旦大学的研究团队，通过纳入232对来自中国ccRCC患者的肿瘤和邻近非肿瘤组织进行了全面的蛋白质组及基因组分析。基因组数据分析发现，中国人群的ccRCC中VHL突变率最高，其次是PBRM1、BAP1和SETD2，并且这些基因的突变频率在东亚、TCGA和欧洲队列中表现出种族和地理差异。具体来说，VHL、SETD2在欧洲队列中突变频率最高；而PBRM1和MTOR在TCGA队列突变频率最高。蛋白组数据分析发现，NNMT、PLOD2、HAPLN3、PLIN2和SLC16A3在超过90%的肾癌样本中显示出中高强度的肿瘤特异性表达，为探索新的ccRCC标志物提供了参考。

研究者进一步将蛋白组学数据聚类分析，将ccRCC分为GP1、GP2和GP3三个亚型。在三种亚型中，GP1的死亡风险尤其高，80%GP1病例最终发展为进展性疾病。研究者对各亚型的上调蛋白进行分析发现：GP1以CD8+炎症肿瘤为主，表现为高度免疫浸润特征，GP1有最高的免疫抑制、CD8聚类和MHCI抗原提呈机制评分；GP2以代谢免疫荒漠亚型为主，代谢相关通路激活为主；GP3以CD8-炎症肿瘤为主，基质评分最高，对应ECM相关通路上调。该研究将ccRCC的蛋白质组学、基因组学和临床特征连接起来，确定了中国ccRCC的三个新的蛋白质组亚型，为开发针对中国人群的ccRCC治疗新策略提供了可靠的依据。

图1：中国ccRCC患者蛋白基因组学图谱

图2：CNAs图谱以及CNA对体细胞突变、蛋白组学和总生存率的影响

图3：与相邻组织相比，ccRCC的蛋白质组学改变

图4：与临近组织相比，ccRCC的蛋白质组学改变揭示致瘤性变化和生物标志物

图5：ccRCC的蛋白质亚型及其遗传特征和临床结果的关系

图6：NNMT通过Hcy积累促进癌细胞增殖

图7：DNA-PKcs赖氨酸同型半胱氨酸通过促进DNA-PK复合物的形成提高细胞DNA修复

mRCC患者免疫联合治疗进展后二线治疗的当前证据

背景：近期ICI联合治疗已经被定义为mRCC的一线标准治疗。尽管如此，大部分患者还是会进展，需要后续治疗。截至今日，最适合的二线选择仍然是不清楚的。目前ICI联合治疗后二线治疗证据缺乏，并且大部分是回顾性研究，因此迫切需要建立一种新的治疗模型，以在日常临床实践中遵循。

方法：本研究通过对：一线免疫联合治疗后多少患者需要后线治疗、基于ICIs的联合治疗失败后二线治疗的回顾性数据和前瞻性研究、二线治疗的新药、未来探索方向以及预测二线治疗应答的生物标志物等几个方面对现有的数据进行汇总分析。

目的：对一线接受ICIs联合治疗的mRCC患者当前治疗现状和未来前景进行全面概述，并提供一种有效的算法模型来解决序贯治疗的疑问。

结论：现有数据和目前的国际指南建议使用以前未使用过的VEGFR作为二线治疗，包括卡博替尼、阿昔替尼、舒尼替尼、仑伐替尼+依维莫司、替沃扎尼等。我们认为一线ICI为基础的联合用药失败后，患者应作为首选纳入临床研究。目前证据支持使用卡博替尼作为纳武利尤单抗+伊匹木单抗失败后的二线选择，如果进展也可以再加一种其它的TKI；当然另一种VEGFR-TKIs也不失为一种合理的选择。整合临床特征和具有预测价值的生物标志物的预后模型对于指导临床医生决策过程至关重要，最终目标是为患者提供最有效的治疗，以个性化、精准的药物为基础的治疗策略。

关有彦  教授

中国医学科学院肿瘤医院

【专家点评】

在过去的几年中，晚期转移性肾癌的治疗方式出现重大的变化。新型血管内皮生长因子（VEGFR）抑制剂卡博替尼/仑伐替尼联合免疫肿瘤（IO）抑制剂，显著改善了晚期患者的总生存期。同时，不同免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合应用，也获批成为这类患者的一线标准治疗。这些治疗方案使患者获得更高的反应率和更长的生存期，约10%的患者出现疾病的完全缓解。然而治疗后持续缓解的比例很低，大多数患者还会进展，需要后续治疗。

目前为止尚无统一标准的二线治疗方案。从目前已知的一些大型研究来看，包括CheckMate 214、KEYNOTE 426、JAVELIN 101、CheckMate 9ER、CLEAR研究，IMmtion151研究等，接受二线治疗的比例都在50%左右，方案主要是以TKIs药物为主。整体来看，患者通过二线TKIs治疗的ORR在10%-66%，TTF约3.1-12个月。二线TKI在ICI单药治疗失败后的疗效似乎优于靶免联合失败后的疗效。关于ICIs联合治疗进展后再次使用ICI或者ICI+TKI的有效性，目前都是小样本回顾性研究，虽然有一定的理论基础，但仍需大样本量前瞻性临床研究证实。

此外，一些二线新药的研究，包括谷氨酰胺酶抑制剂，HIF-2α抑制剂等等，结果尚待进一步完善。二线治疗应答的生物标志物也是研究的热点，目前尚无统一有效的标志物，有些研究结果存在矛盾，需要进一步深入研究。

综上，血管生成和免疫系统宿主监测仍然是肾脏肿瘤进展和特异性治疗耐药性发展的两个主要途径，因此仍然是关键的治疗靶点。晚期转移性肾癌，在一线靶免联合或者双免联合等治疗方案失败后，二线治疗尚无标准统一的方案。结合国际多项研究结果及我国现状，我们推荐首选临床研究，另外可以选择从前未使用过的VEGFR作为二线治疗，同时我们期待新药的开发和预测标志物的研究，更好的改善这类患者的预后。

图1：在以ICI为基础的随机Ⅲ期临床研究中，接受后续系统性治疗的患者比率（A）和类型（B）

表1：所选的二线TKIs的回顾性研究和结果

表2：ICI为基础的联合治疗失败后二线治疗的前瞻性研究

表3：ICI为基础的联合治疗失败后二线正在进行的研究

图2：ICI为基础的联合治疗失败后晚期/转移性透明肾细胞癌患者的二线治疗疗程