新洞察！科学家揭示了改善衰老相关心功能不全的靶基因

老龄化是心血管疾病的一个重要危险因素，而老龄化相关的心功能障碍是老年人口发病率和死亡率的一个主要决定因素。尽管对所有确切的分子和细胞基础知之甚少，但慢性心脏炎症已经通过一种依赖炎症的方式与衰老相关的心功能障碍的发病机制有关。

研究者先前的研究已经确定纤维连接蛋白III型结构域包含5(FNDC5)及其裂解形式鸢尾素是对抗阿霉素诱导的心肌病的心肌保护剂。

图片来源: https://doi.org/10.1111/acel.13556

近日，武汉大学人民医院心内科的研究者们在Aging Cell杂志上发表了题为“Fibronectin type III domain- containing 5 improves aging- related cardiac dysfunction in mice《纤维连接蛋白III型结构域5改善衰老相关心功能不全的实验研究》”的文章，该研究证明FNDC5通过激活AMPKα来改善衰老相关的心功能障碍，它可能是一个有希望的治疗靶点，以支持老年人群的心血管健康。

在本研究中，研究者通过腺相关病毒血清型9(AAV9)载体将FNDC5过表达给衰老或配对的幼鼠，或皮下注射鸢尾素以揭示FNDC5在衰老相关心功能障碍中的作用。

为了验证核苷酸结合的含吡咯结构域3(NLRP3)的寡聚结构域样受体(NLRP3)和腺苷酸活化蛋白激酶α(AMPKα)的参与，研究者采用NLRP3或AMPKα2全局基因敲除小鼠。此外，幼龄小鼠注射AAV9- FNDC5维持12个月，以确定FNDC5的预防作用。此外，研究者用肿瘤坏死因子- α (TNF- α)刺激新生大鼠心肌细胞，观察FNDC5在体外的作用。

研究者发现FNDC5在衰老的心脏中被下调。心脏特异性过表达FNDC5或灌注鸢尾素显著抑制NLRP3炎症小体和心脏炎症，从而减轻与衰老相关的心脏重塑和功能障碍。此外，鸢尾素治疗还可以抑制体外TNF- α刺激的心肌细胞的细胞衰老。在机制方面，FNDC5通过阻断胰高血糖素样肽- 1受体的溶酶降解来激活AMPKα。更重要的是，在生命早期转移FNDC5基因可以延缓衰老过程中心脏功能不全的发生。

FNDC5可阻断小鼠衰老相关的心脏重塑

图片来源: https://doi.org/10.1111/acel.13556

总之，本研究证明了FNDC5通过激活AMPKα来改善与衰老相关的心肌功能障碍，它可能是一个有前景的治疗靶点，以支持老年人群的心血管健康。

参考文献：

Can Hu et al. Fibronectin type III domain- containing 5 improves aging- related cardiac dysfunction in mice. Aging Cell. 2022 Feb 15;e13556. doi: 10.1111/acel.13556.