默沙东欲高价收购Seagen，靶向Nectin-4的ADC为关键考量？| 光影

今年6月，《华尔街日报》一篇报道称，默沙东正考虑以约400亿美元的高价收购Seagen。该消息称，触发收购的一个重要因素是Seagen的多款抗体偶联药物（ADC）可以与默沙东的 PD-1 抑制剂 Keytruda (pembrolizumab)联用，以加强后者以Keytruda为龙头的抗癌药产品组合。

7月26日，安斯泰来和 Seagen 宣布，两家公司合作开发的靶向于Nectin-4 【脊髓灰质炎病毒样受体4 (pvrl-4) 编码蛋白】的抗体偶联药物（ADC） Padcev (enfortumab vedotin) 与Keytruda联用于治疗晚期尿路上皮癌的研究结果，其确认的客观缓解率 (ORR) 达到 64.5%。

消息发布后，Seagen 的股价在当天的盘前交易中上涨 2.5%。

很显然，正在进行中的Padcev与Keytruda联用的I/II 期临床研究（EV-103）的结果对默沙东的收购决策至关重要。

Nectin-4是一种不依赖 Ca²⁺ 的免疫球蛋白样蛋白，是Nectin家族NECTIN4编码的的I型跨膜蛋白，主要在胚胎和胎盘组织中表达，成年后其表达显著下降。近年来，人们发现针对Nectin-4 的药物在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞表面高度表达，并且在这些上皮恶性肿瘤的发生、侵袭和转移中起关键作用，是ADC一个新型的重要靶点。

作为首款靶向Nectin-4的ADC，Padcev于2019年12月通过加速审批获得FDA批准上市，用于之前接受过铂类为基础的化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。一年半后，Padcev顺利获得FDA完全批准，并拓展适应症至曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，但不适合接受顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。

去年，Padcev的销售额为2.2亿美元，若能将获批适应症提前到一线治疗，华尔街预测其销售额有望在2030年达到28亿美元，成为一款重磅炸弹级的产品。

铂类化疗是局部晚期或转移性尿路上皮癌的标准一线治疗，联合PD-1/PD-L1抑制剂可获得良好的ORR。然而，由于多种不良反应如肾功能不全、神经病变、身体状况不佳等，大约有一半患者无法接受铂类化疗。

因此，Padcev若能将适应症拓展至不能接受铂类化疗患者的一线治疗，将大大提升药物的适应症人群。

2017年9月开始的EV-103研究（NCT03288545）是一项设计复杂的研究，在I期临床研究剂量爬坡后设置了针对尿路上皮癌的3组扩展研究（Cohort A 和B、Cohort D、E和F、Cohort G）和1组随机研究（Cohort K），以及针对另一种膀胱癌肌肉浸润性膀胱癌的3个Cohort（Cohort H、J、L）。

该临床试验针对尿路上皮癌的部分研究设计如下：

来源：ASCO 2020

而本次发布的是Cohort K的研究结果。该队列研究将Padcev单用及与 Keytruda联用，用于无法接受顺铂化疗的患者，比较两组的研究结果。

现在，Astellas 和 Seagen宣布，经独立数据监查委员会的独立审查，两药联用达到65%的ORR，中位缓解时间（mDoR）尚未达到。这一结果与2020年在ASCO-GU上公布的Cohort A结果相一致。Cohort A结果显示，Padcev与Keytruda联用，用于同样适应症患者的ORR为73%。

然而，两家公司并没有公布Padcev单独治疗组的ORR数据。此前，默沙东公司的Keynote-052研究结果显示，Keytruda用于无法接受顺铂患者的一线治疗，ORR为24%。

这样看来，似乎药物联用的疗效不错，Astellas 和 Seagen也表示将与FDA讨论这个结果。不过，新闻稿中未公布Padcev单药的ORR值还是让人费解，而之前发布的EV-201研究Cohort 2的数据显示，Padcev单药用于无法接受顺铂的患者的二线治疗，ORR能达到50.6%。

Keytruda单药一线治疗尿路上皮癌的适应症已经在美国获批，但与Lenvima联用的LEAP-011研究已经因结果不佳而停止。因此Cohort K的完整数据对于默沙东权衡收购Seagen的交易来说至关重要。

Evaluate Vantage总结了Padcev治疗尿路上皮癌的多个研究及结果：

不过，尽管Padcev已经取得商业化的初步成功，但目前正在开发的Nectin-4药物并不多，除Padcev外，仅有两款药物在早期临床阶段，另外还有3款已公开的临床前Nectin-4药物（见下图）。

仅有的5款在研药物中，有2款来自中国公司。近日，迈威生物宣布，其自主研发的靶向Nectin-4的ADC创新药9MW2821的临床试验申请已获得了FDA的批准，即将开展针对实体瘤患者的I期临床研究。该款药物正在国内多家医院开展I期临床研究。

国外公司中，Bicycle Therapeutics的BT7480也进入了临床阶段，去年11月该公司宣布已经完成了I/II期临床研究的首例患者给药。该研究同样用于实体瘤患者。BT7480也是唯一一款非ADC的Nectin-4药物，是Bicycle利用双环肽技术开发而成，可以同时靶向于Nectin-4和CD137。肽类的分子量较小，能避免常见的肝脏和胃肠道毒性。

就目前而言，尽管在Nectin-4这个靶点上，我们已经有了一个已上市的药物Padcev，但相关的探索与研究尚处在早期阶段，还需要更多的研究数据来验证其临床疗效。

Astellas 和 Seagen当前围绕Padcev正开展20多项临床研究，其中包括7项III期临床试验，绝大多数是针对泌尿系统癌症。这些研究的数据不仅对Padcev的销售额提升，对后续其他Nectin-4产品开发都有非常重要的指导意义。让我们一起等待这些研究的最终结果发布。