加科思的GUE抑制剂JAB-24114于3月17日在中国获批IND，成为全球第二个进入临床的同类项目。那么GUE究竟是什么，抑制GUE为何能阻断肿瘤细胞生长呢？
GUE是Glutamine-Utilizing Enzyme的缩写，指一系列以谷氨酰胺为底物的代谢酶。肿瘤细胞的生长非常依赖谷氨酰胺，谷氨酰胺可被多种代谢酶（即GUE）转化为不同代谢物，这些代谢物为肿瘤生长提供“养分”。GUE抑制剂通过阻断肿瘤细胞里谷氨酰胺的代谢途径，切断肿瘤细胞生长所需的养料来源，从而直接杀伤肿瘤细胞。也就是说，抑制了GUE，就有望“饿死”肿瘤细胞。
图：谷氨酰胺代谢参与多种肿瘤生长通路
除此之外，抑制GUE对肿瘤免疫也有积极影响。发表在Science的相关文献表明，与肿瘤细胞不同，GUE抑制剂JHU-083通过阻断T细胞中的谷氨酰胺代谢，可使T细胞朝着活化和长期存活的表型方向发展，并促进其肿瘤浸润，最终以T细胞依赖性的方式抑制肿瘤的生长[1]。
在另一篇发表在高水平刊物The Journal of Clinical Investigation的研究中，JHU-083对其他免疫细胞也有影响，包括抑制肿瘤微环境中“有害免疫细胞”骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的生成和募集，增加“有益免疫细胞”M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1 TAMs）的数量，并抑制免疫检查点IDO的表达，进一步增强抗肿瘤免疫[2]。因此，GUE在未来有潜力与PD-1联用，用于PD-1耐药患者。
图：GUE抑制剂干扰MC38肿瘤细胞的能量代谢导致细胞死亡；而在T细胞中，GUE抑制剂不仅不影响能量代谢，还可导致抗肿瘤活化（引自Science. 2019, 366(6468):1013-1021）
目前全球仅一款同靶点产品
（Sirpiglenastat，DRP-104）
处于临床阶段，与之相比，JAB-24114具有更宽的治疗窗口，未来有望与PD-
(L)
1单抗联合用药，从而协同杀伤肿瘤。GUE也可与SHP2抑制剂或KRAS抑制剂联合使用。
1.Leone RD, Zhao L, Englert JM, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science. 2019, 366(6468):1013-1021.
2.Oh MH, Sun IH, Zhao L, et al. Targeting glutamine metabolism enhances tumor-specific immunity by modulating suppressive myeloid cells. J Clin Invest. 2020, 130(7):3865-3884.
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