RCC文献月评第八期——专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

Telaglenastat联合Everolimus或者卡博替尼在晚期转移性肾细胞癌的临床试验

目的：葡萄糖和谷氨酰胺代谢双重抑制剂在实体瘤模型中起到了协同抗癌效果。Telaglenastat，作为一种小分子的谷氨酰胺抑制剂，在肾癌患者中展现出适度的单剂活性。这项Ⅰb期临床研究评估了Telaglenastat联合Cabozantinib或Everolimus治疗转移性肾细胞癌的效果。

试验设计：晚期肾癌患者接受3+3设计方案：即逐步增加剂量的Telaglenastat（400-800 mg每日两次），加上Everolimus（10 mg每日，TelaE）或Cabozantinib（60 mg每日，TelaC）。每8周评估一次肿瘤疗效（RECISTv1.1）。终点包括安全性（主要）和抗肿瘤活性。

结果：27名既往接受了2-3种治疗方案的晚期肾癌患者接受了TelaE治疗，13名患者接受了TelaC治疗。治疗相关的不良事件大多为1-2级，TelaE治疗组最常见的不良反应包括：食欲下降、贫血、转氨酶升高和腹泻；TelaC治疗组最常见的不良反应包括：腹泻、食欲下降、转氨酶升高和疲劳。两组各有一次剂量限制性毒性反应：TelaE治疗组为3级瘙痒性皮疹；TelaC治疗组为血小板减少症。在TelaE治疗组中，21例肾透明细胞癌患者的疾病控制率为95.2%（20/21，包括1例部分缓解），乳头状肾细胞癌患者的疾病控制率为66.7%（2/3）。在TelaC治疗组中，两种病理类型的肾癌患者的疾病控制率为100%。

结论：在多种既往治疗过的转移性肾癌患者中，TelaE和TelaC均显示出令人鼓舞的临床活性和耐受性。

【专家点评】

代谢失调是癌症的标志，同时也是目前用于治疗癌症的新型靶点。肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，占肾肿瘤的90%-95%，转移性肾细胞癌死亡率很高，5年生存率仅有12%，目前使用的靶向治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抗PD-1抗体，以及mTOR抑制剂，但是多数患者在治疗一段时间后会出现药物抵抗，因此需要新的治疗方法以及联合疗法。目前，葡萄糖及谷氨酰胺双重抑制剂是一种颇具前途的治疗方法。众所周知，肾细胞癌的生长特别依赖于血糖升高和谷氨酰胺代谢，因此，本研究探索谷氨酰胺代谢抑制剂与减弱糖代谢的药物联合使用作为一种新型的治疗手段可能性。

Telaglenastat作为一种谷氨酰胺代谢抑制剂为超过20%的非小细胞肺癌患者带来了新的希望，但在肾癌治疗中的效果不得而知。Cabozantinib和Everolimus均被美国食品和药物管理局（FDA）批准为晚期肾癌的一、二线靶向药物，并且均具有单药活性。在本项研究中，Telaglenastat联合Cabozantinib或Everolimus的组合均提高了临床活性以及耐受性，证明两种抑制剂联合使用效果优于单种抑制剂。这些发现促使我们进一步了解并且评价Telaglenastat与其它抗癌药物的组合潜力。

肾细胞癌脑转移患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）联合立体定向外放射（SRS）治疗分析

研究背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）联合立体定向外放射（SRS）常用于肾细胞癌（RCC）脑转移患者治疗。鉴于联合SRS存在发生辐照坏死（RN）风险，目前其联合数据仍然存在争议。

方法：用χ2检验的方法对接受同时治疗（ICI/SRS给药4周内）和非同时治疗进行RN率的比较，并且用单变量逻辑回归分析影响RN的相关因素。

试验结果：对50例患者（23例同时性，27例异时性）伴有395个脑转移灶进行分析。中位随访12.1个月；中位年龄为65岁。中位边缘剂量为20 Gy，4%的患者先前接受全脑放疗（WBRT），中位肿瘤体积为3.32 cm³（范围，0.06-42.38 cm³）;正常脑组织接受12 Gy或12 Gy以上剂量（V12 Gy）的中位体积为8.42 cm³（范围，0.27-111.22 cm³）。在同时性组和异时性组，发生任何等级RN率分别为17.4%和22.2%（P = 0.67）。在同时性组和异时性组发生症状性RN的发生率分别为4.3%和14.8%（P = 0.23）。在SRS治疗期间肿瘤体积增加（比值比[OR]，1.08;95%可信区间[CI]，1.01-1.19;P = 0 .04）与RN的发生相关，而在同时性组（OR，0.74；95%CI，0.17-2.30；P = 0.76），V12 Gy（OR，1.03；95%CI，0.99-1.06）WBRT联合ICI无统计学差异。

结论：少数RCC脑转移患者接受ICI/SRS治疗出现症状性RN，并且多数事件为1至3级，因此ICI/SRS不会增加RN风险。对于RCC脑转移的患者尝试调整SRS剂量（降低V12 Gy）可能是RN缓解策略之一。

【专家点评】

晚期RCC发生脑转移的风险增加，据有关报道脑转移达15%，SRS已被证实具有极好的局部控制率（LC），与WBRT相比，认知副作用减少。有关SRS的并发症主要是RN,其发生率约为5%到26%，并且与辐照量有关。近年来，多机构回顾性分析SRS联合ICI治疗，分析结果联合有效且安全性较好，然而SRS联合ICI在RCC脑转移的数据有限。本研究联合治疗1年总生存（OS）率为80.5%，在同时性组和异时性组1年期OS率分别为71.9%和84.9%。同时性组和异时性组1年期LC分别为90.9%和96.3%，虽然本研究说明SRS联合ICI治疗脑转移RCC患者有一定疗效，但ICI国内目前并没有RCC适应症，因此仍需进一步前瞻性研究进行验证。