STM | PET结合MRI揭示早期AD患者体内广泛的细胞应激和线粒体功能障碍

撰文 | Qi

阿尔兹海默症的病理学特征表现为突触丢失、Aβ和tau的沉积，氧化和内质网应激是早期AD的显著代谢特征，与脑血流量（cerebral blood flow，CBF）减少和内质网应激标志物sigma 1受体（S1R）的上调有关【1, 2】。线粒体功能障碍长期以来被认为是这些事件的潜在驱动因素，但它是否是结果或仅与CBF的早期减少有关尚不清楚。健康大脑具有相当大的功能储备（功能冗余或可塑性），尽管存在一些功能障碍（影响新陈代谢和突触和神经元回路活动的功能），但仍可维持正常认知。这种储备最终会随着疾病的进展而丧失，因此，识别早期AD的病理过程将支持将这些途径作为治疗靶点的优先级。

近日，来自伦敦帝国理工学院的Paul M. Matthews团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为Widespread cell stress and mitochondrial dysfunction occur in patients with early Alzheimer's disease 的文章，他们通过使用三种正电子发射断层扫描 (PET) 放射性配体来量化相关分子标记（S1R、MC1和SV2A）的区域表达，并利用MRI评估局部脑容量变化、动脉自旋标记（ASL）以量化脑灌注【3】。为了探索这些变量作为短期疾病进展的一般药效学标志物的相对效用，他们评估了在12-18个月间隔后AD患者的变化情况。总之，这项研究为早期AD中广泛的、临床相关的细胞应激和生物能量异常提供了体内证据。

作者首先评估了纳入此次研究的12名诊断为早期AD及16名认知正常的受试者特征（包括精神状态、即时记忆、语言和延迟记忆等，以及不同脑区脑容量和CBF情况等），并利用[¹¹C]SA4503、[¹⁸F]BCPP-EF和[¹¹C]UCB-J来分别量化S1R、线粒体复合物I（MC1）和突触小泡糖蛋白2A（SV2A）蛋白。与对照组相比，[¹¹C]SA4503 V_T/f_P在除海马和尾状核之外的所有大脑感兴趣区域（ROI）增加，但未观察到它与CBF之间的任何关联。通过[¹¹C]UCB-J结合评估的SV2A表达的最大相对降低见于尾状核、海马和丘脑，[¹⁸F]BCPP-EF DVR_CS-1的结果显示两组的最大差异表现在海马体、丘脑和尾状核，而额叶和背外侧前额叶皮层的相对减少较小。与[¹¹C]SA4503结果类似，均未发现[¹¹C]UCB-J DVR_CS-1、[¹⁸F]BCPP-EF DVR_CS-1和CBF之间的任何关联性。

图1. 健康对照组和AD组的PET图像。

在12至18个月随访后重新扫描的8名AD患者中，作者发现脑容量整体发生小幅下降，其中，颞叶、海马体、海马旁回、扣带回皮层和小脑相对容量变化更大，但并没有观察到CBF的明显变化。纵向PET测量显示区域变化与基线时 AD 患者和对照之间的差异一致。[¹⁸F]BCPP-EF DVR_CS-1在除海马体之外的所有区域均下降，并且似乎对随时间的变化最敏感，在顶叶、楔前叶和DLPFC中的相对下降幅度最大。相比之下，[¹¹C]UCB-J DVR_CS-1在整体灰质中没有差异，[¹¹C]SA4503 V_T/f_P在观察期间没有增加。

接下来，作者通过探索线粒体氧化能力、细胞应激和突触分布的测量值与认知性能测量值之间的相关性来探讨AD患者的大脑功能储备是否降低。[¹⁸F]BCPP-EF DVR_CS-1、海马[¹¹C]SA4503 V_T/f_P与AD患者的视觉空间评分呈负相关， [¹¹C]UCB-J DVR_CS-1与语言功能测试仅在AD患者中显示出强正相关性，以上在对照组中无相关性。最后，作者探讨了AD患者记忆随时间变化的相关性，额叶[18F] BCPP-EF DVR_CS-1的纵向下降与Addenbrooke认知测试（ACE）记忆分数的下降相关，而额叶[¹¹C]SA4503 V_T/f_P的纵向增加与ACE记忆评分的降低相关。这些数据表明疾病导致突触和代谢功能储备的丧失。

总之，这项工作基于与早期AD中线粒体和突触功能障碍相关的分子标记物的体内多模式纵向表征，将细胞应激、线粒体和突触分布的PET标记物，结合MRI对CBF（ASL）和相对脑萎缩的评估，探索AD的体内病理学特征。需要注意的是，尽管内侧颞叶皮层有较大的局部变化，但AD中的细胞应激反应是普遍的，表明存在广泛的前驱生化病理学，阐明将遗传易感性与这种生化病理学联系起来的机制对于延迟或逆转AD的早期干预目标非常重要。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.abk1051

制版人：十一

参考文献

1. X. Zhu, M. A. Smith, K. Honda, G. Aliev, P. I. Moreira, A. Nunomura, G. Casadesus, P. L. Harris, S. L. Siedlak, G. Perry, Vascular oxidative stress in Alzheimer disease. J. Neurol. Sci. 257, 240–246 (2007).

2. W. Wang, F. Zhao, X. Ma, G. Perry, X. Zhu, Sigma 1 receptor regulates the oxidative stress response in primary retinal Müller glial cells via NRF2 signaling and system xc−, the Na+-independent glutamate-cystine exchanger. Free Radic. Biol. Med. 86, 25–36 (2015).

3. P. Jezzard, M. A. Chappell, T. W. Okell, Arterial spin labeling for the measurement of cerebral perfusion and angiography. J. Cereb. Blood Flow Metab. 38, 603–626 (2018).

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