Nature | 毛亚飞等揭示重要的人科进化历史

“人类为什么是人类？（what makes us human）” 这一个问题一直困扰着科学界。这个问题正好与Science杂志同上海交通大学于今年提出的125个前沿科学问题中的两个问题相关：“哪些基因使我们人类与众不同？（What genes make us uniquely human?）”以及“有机体是如何进化的？（How do organisms evolve？）。从进化的角度上来看，我们对人类的形成充满着浓厚的兴趣。

黑猩猩（chimpanzee，Pan  troglodytes）和倭黑猩猩（bonobo，Pan paniscus）是现存在地球上与我们智人（Homo sapiens）在进化关系上最接近的灵长类生物（大约5百万年前分化）。在物种进化关系上，黑猩猩和倭黑猩猩更接近，它们是姐妹种（大约1百万年前分化）。因此，通过研究它们的进化历史可以解释人类是怎么样形成。科学人员通过对它们的基因组进行测序分析后，研究发现：～1.7%的人类基因组更接近黑猩猩相对于倭黑猩猩，～1.6%的人类基因组更接近倭黑猩猩相对于黑猩猩。这样的进化过程被称为不完全谱系分拣（Incomplete lineage sorting，ILS）。然而我们对不完全谱系分拣的基因序列进化方式以及自然选择对这些序列的影响尚不完全清楚。另外，前期的基因组进化分析都是基于二代测序基因组的数据。然而二代测序并不能构建完整的基因组，同时对结构变异（Structural variation，SV）的研究也不够灵敏。过去的研究只能分析800 Mbp的人类基因组序列，导致很多的重要遗传信息丢失。

图1. 成年倭黑猩猩和倭黑猩猩幼崽（Claudia Philipp拍摄于Zoo Wuppertal，photo by Claudia Philipp at Zoo Wuppertal with permission of use）

2021年5月5日，华盛顿大学医学院基因组科学系的毛亚飞博士作为第一作者在Nature上发表了题为 A high-quality bonobo genome refines the analysis of hominid evolution 的研究论文。该研究利用三代测序、荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)）等多种实验手段，组装了一个不依赖于人类基因组的倭黑猩猩基因组，并系统性的分析了人科中的结构变异以及不完全谱系分拣。重要的是，作者发现不完全谱系分拣并不是随机分布在人类基因组上，而是具有不完全谱系分拣热点（不完全谱系分拣聚集在基因组某些特定的区域），这些热点受到正向选择或者平衡选择的影响。该研究进一步揭示了人类同其近亲物种在遗传物质上的异同以及进化力量在塑造人类基因组上的作用，为解答“人类为什么是人类”这一问题提供了重要的见解。

下面，我们就着重介绍一下文章中关于结构变异同不完全谱系分拣的研究内容。

1、结构变异（SV）

结构变异是一类基因组内大于50 bp DNA 片段的缺失、插入、复制、倒置、异位等变异的统称。结构变异是潜在导致性状改变的重要的遗传变异来源之一，并在进化过程中扮演着重要的角色。该研究发现人科中存在数百万个结构变异，包括位于编码序列的110个结构变异。例如：倭黑猩猩中LYPD8基因缺失，ADAR1基因中49个氨基酸缺失，EIF4A3基因在黑猩猩属物种基因组上多次复制等。

LYPD8基因编码一种分泌蛋白，其功能主要是防止革兰氏阴性菌入侵结肠上皮细胞。过去研究表明LYPD8基因缺失的老鼠对肠炎高度敏感。因此，该研究猜测：倭黑猩猩中防御素（defensins）基因的高度复制是否和其LYPD8缺失具有相互补偿的关系。

ADAR1蛋白能够编辑RNA，在多种癌症中起着重要作用，然而49个氨基酸的缺失是否影响其功能，值得进一步研究。

EIF4A3在黑猩猩和倭黑猩猩中存在多个基因拷贝，然而在其他人科物种中，只存在一个基因拷贝。并且EIF4A3在基因复制中存在基因转换 (gene conversion)。同时，EIF3C也在黑猩猩和倭黑猩猩中多次复制。EIF基因家族突变同多种疾病有关，因此，该研究推测EIF基因家族的差异是黑猩猩属和人种的一种重要差异。

2、不完全谱系分拣（ILS）

不完全谱系分拣是一类重要的进化现象，通常认为是一个中性进化的过程。基于高精度人科基因组的测定，该研究对比分析超过2.3Gbp的同源序列并构建了人科全基因组不完全谱系分拣图谱，发现了2.52%的人类基因组进化上更接近倭黑猩猩，2.55%的人类基因组进化上更接近黑猩猩。进一步，该研究通过计算模拟发现，26%的不完全谱系分拣位点更倾向于聚集在一起（称为：不完全谱系分拣热点）。不完全谱系分拣热点附近的蛋白在进化过程中存在更多的氨基酸替换。这个结果表明，正向选择或者松弛选择作用于不完全谱系分拣。另外，通过对不完全谱系分拣缺乏区域进行种群多样性分析发现，这些区域缺乏遗传多样性。这说明，负向或者正向选择可能导致不完全谱系分拣缺乏。最后，通过对外显子的单独分析，该研究发现了1446个外显子存在不完全谱系分拣现象，通过种群多样性分析和模拟研究发现不完全谱系分拣的外显子存在更多的遗传多样性，这表明平衡选择作用于不完全谱系分拣的外显子上。

通过系统性的分析，该研究表明多种选择压力作用于不完全谱系分拣，导致不完全谱系分拣在基因组上存在一定的分布结构，且正向/松弛选择作用于不完全谱系分拣的热点区域。

总之，研究人员通过对人科物种的高精度基因组分析，揭示了人类同其近亲物种在很多重要基因上存在异同。并且通过对不完全谱系分拣的全基因组图谱构建和分析，该研究展现了进化力量在构建人类基因组结构上的作用。该研究不仅仅是对于人科自身进化问题的探讨，也扩展了基本进化理论。重点展示了不完全谱系分拣与自然选择之间可能的相互作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03519-x

制版人：十一

参考文献

1. 125 questions: Exploration and discovery

2. Favaro, Francine P., et al. "A noncoding expansion in EIF4A3 causes Richieri-Costa-Pereira syndrome, a craniofacial disorder associated with limb defects." The American Journal of Human Genetics 94.1 (2014): 120-128.

3. Logsdon, Glennis A., Mitchell R. Vollger, and Evan E. Eichler. "Long-read human genome sequencing and its applications." Nature Reviews Genetics 21.10 (2020): 597-614.

4. Mao, Yafei, et al. "A high-quality bonobo genome refines the analysis of hominid evolution" Nature (2021)

5. Okumura, Ryu, et al. "Lypd8 promotes the segregation of flagellated microbiota and colonic epithelia." Nature 532.7597 (2016): 117-121.

6. Prüfer, Kay, et al. "The bonobo genome compared with the chimpanzee and human genomes." Nature 486.7404 (2012): 527-531.

7. Wang, Q., et al. "Requirement of the RNA editing deaminase ADAR1 gene for embryonic erythropoiesis." Science 290.5497 (2000): 1765-1768.

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