一位FDA专家因阿尔茨海默症新药获批辞职！替代终点引质疑，加速批准是行政凌驾科学吗？

“FDA 批准Aducanumab的决定没有与我们专家顾问委员会进行进一步讨论。”

 

就在渤健与卫材官宣其阿尔茨海默症新药Aducanumab获FDA批准上市的同一天，FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员，华盛顿大学医学院神经学家 Joel Perlmutter宣布由于FDA的这项决定，自己已经辞职。

 

事实上，早在2020年11月进行的专家投票中，Joel Perlmutter所在的专家小组就对Aducanumab（aducanumab）持公开怀疑态度——11位专家中10票反对，1票弃权。专家们的怀疑态度也道出了渤健研究的根本矛盾——“清除淀粉样蛋白质斑块”是否能作为阿尔茨海默症治疗的替代终点？

 

而另一个几乎前所未有的现象是，“这是第一次完全没有专家投票支持这个药的批准，而 FDA 批准了它。”曾在不同疾病领域的专家顾问委员会任职的华盛顿大学名誉教授、生物统计学家 Scott Emerson 表示。

 

01 替代终点作为加速批准的依据

 

先来看看为什么FDA会批准，FDA在周一发布批准Aducanumab时表示，Aducanumab“持续且非常令人信服地降低了大脑中淀粉样斑块的水平”，而斑块的减少“很有可能对患者有重要益处”。

 

据悉，目前业界较为主流的阿尔茨海默症的发病机制之一就是β-淀粉样蛋白的生成和消除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性和丢失。 有专家指出，医学界有一个假说，“β-淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默病发病的重要原因。从脑内开始有淀粉样物到老年斑达到足够的数量，导致患者进入阿尔茨海默病的失智阶段，大概要经历 20年以上的时间，这个时间内患者不会有任何临床症状。”

 

Aducanumab的研发就是基于这一假说，作为一款针对β淀粉样蛋白靶点的人源化单克隆抗体药物，能够与β-淀粉样蛋白结合，激活免疫反应并最终清除脑内的β-淀粉样蛋白，如此也就从根本上清除了导致疾病进展的有毒物质。

 

2020年3月，Aducanumab的研发由于EMERGE研究（302研究）、ENGAGE研究（301研究）两项III期临床研究结果未达主要疗效终点而被叫停。但经过渤健的回顾性分析，也是基于这两项III期研究结果，渤健递交了新药上市申请。两项研究表明，接受Aducanumab高剂量的治疗组，患者在第78周的认知能力评分（CDR-SB）与对照组相比显著降低了23%，到达主要终点；在次要终点指标上，高剂量Aducanumab治疗组较安慰剂也显示出了持续降低的结果。两项研究都观察到PET下中枢神经系统β淀粉样蛋白斑块减少。

 

FDA的最终加速批准也是出于“β淀粉样蛋白斑块减少”作为改善患者认知功能损伤的替代终点。据FDA官网信息，加速批准程序是针对用于治疗严重或危及生命的疾病、相对于现有的治疗方法具有重要治疗优势的药物。

 

此外值得注意的是，FDA的批准是“用于所有阿尔茨海默症患者”，但渤健临床试验的成功则是针对早期患者。

 

“阿尔茨海默症的治疗是一个巨大、迫切且未被满足的临床需求，但我也认为，如果我们批准了一些数据不强的东西，那我们就有可能延误有效的治疗问世超过几年、甚至很多年。并且，批准一个结果证明无效的东西是有巨大危险的，甚至比疾病本身危险还要大得多。”Joel Perlmutter在宣布辞职时警告。

 

华盛顿大学生物统计学家兼顾问委员会小组成员 Scott Emerson 形容，渤健的方法类似于“向谷仓开枪，然后以弹孔周围作为目标。”

 

事实上，类似质疑声此起彼伏，甚至有人强调“与其说是科学的决定，不如说是一个科学和政治妥协的结果。”

 

02 将创新导向错误方向？

 

在FDA宣布批准Aducanumab上市后，报道铺天盖地，但几乎每份报道中都会提及“美国约有600万阿尔茨海默症患者，这是FDA自 2003 年以来首次批准用于治疗阿尔茨海默症的新药。”庞大的未被满足的临床需求，甚至临床研发失败率超过99%，社会需求之迫切。

 

临床需求迫切以及达到“替代终点”成为了FDA加速批准的支撑，但业界诸多争议的点则在于渤健临床试验所采取的“替代终点”真的能成为审批依据吗？

 

根据FDA的规定，“替代终点选择应能够或至少理论上可以预测患者临床获益。”

 

但在2020年11月举行的FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会讨论中，该委员会对4个问题进行了投票：

 

“不考虑301研究，单独考虑302研究是否提供有力证据支持Aducanumab治疗阿尔茨海默症的有效性？”

“I期临床试验103是否提供Aducanumab治疗阿尔茨海默症的有效性支持证据？”

“渤健是否提供了强有力的证据证明Aducanumab对阿尔茨海默症在病理学和生理学上有药效作用？”

“根据301研究和302研究的探索性分析提供的理解，以及103研究结果和对该药物的药效学证据，是否有理由将302研究作为Aducanumab治疗阿尔茨海默症的主要证据？”

 

最终结果是，反对者以绝对的优势战胜了赞成者。反对者们看到了301研究与302研究几乎相反的结果：在302研究中，接受最高剂量Aducanumab的患者在 78 周后的临床表现比安慰剂改善了22%；然而，在301研究中，同一患者组在同样的测量以及认知功能测试中的表现比安慰剂患者差。

 

投票的问题也点出了质疑的根本，尽管渤健已经提交了大量证据证明Aducanumab能够有效消除β淀粉样斑块，但这是否真的能够让患者获益仍然存疑。甚至FDA自己也仍然预测“这些斑块的减少很有可能对患者的重要益处”。

 

另一方面，Aducanumab的副作用不可忽视，在渤健进行的III期临床试验中，大约40%接受治疗的患者出现了脑肿胀。

 

当然，FDA的加速批准也并不完全意味着渤健的“高枕无忧”，FDA要求渤健还必须进行新的试验以证明其药物确实有效，如果药物不能按预期发挥作用，将采取措施将其从市场上撤销。但渤健预计后续临床试验完成并得出有效结果将需要9年，FDA已经公开表示预计将更快。

 

质疑声会止步于此吗？当然不会。

 

有业界人士指出，“我们已经在 Sarepta Therapeutics 及其在 2016 年获批的一种新的杜氏肌营养不良症药物时，同样有争议地看到了这种情况。”但事实上，5年后，专家与业内各方仍在等待结果。

 

FDA批准Aducanumab上市并允许渤健继续进行临床试验证明其有效，也存在鼓励业界继续攻克阿尔茨海默症难题的意味。 但质疑Aducanumab的获批所产生的负面影响仍然远不止于此，有专家称“这一决定为更多糟糕的科学打开了闸门。”

 

这位专家的逻辑是，Aducanumab的获批传递出一个信号：消除β淀粉样斑块能够有效治疗阿尔茨海默症”，因此将会让更多研发者投身其中，“我们希望找到更好的目标和治疗方法，而不是陷入了β淀粉样蛋白的‘快车道’。”

 

诚然，质疑此起彼伏，但宣布Aducanumab上市的同时，FDA在声明中写道：“在决定该申请符合加速审批要求时，FDA得出结论，Aducanumab对阿尔茨海默症患者的获益超过了该药的风险。”

 

事实上，科学并非“非黑即白”，就像肿瘤领域的O药、K药最初获批时也饱受质疑，但在临床需求面前仍然受到欢迎；也类似O药被撤销晚期肝细胞癌适应证、K药被撤销胃癌适应证，FDA也并未放任不管，针对性的专家咨询委员会连连召开。通过替代终点，批准Aducanumab上市也是为更多制药企业攻克阿尔茨海默症提供动力。