【药闻速递】多喝热水，患癌风险大增！中国科学家揭示“趁热喝”如何致癌

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2022/08/23

多喝热水，患癌风险大增！中国科学家揭示“趁热喝”如何致癌

“趁热吃”“趁热喝”是不少人的饮食习惯。的确，热乎的食物入口，会让我们的胃感觉很温暖。但如果经常吞食太烫的食物，却可能促发致命的癌症。

越来越多的证据表明，吃下过烫的食物会显著增加患食管癌的风险。而对于多少度才算是有风险的“过烫”，目前的研究还没有统一的结论：世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）将超过65℃的过烫饮品列为潜在致癌物质；而一项发表于《国际癌症杂志》的前瞻性研究指出，喜欢喝超过60℃热茶的人群得食管癌的风险增加了41%。（更多阅读：“趁热吃”致癌，那多热才安全？5万人随访10年终于带来参考温度）

相比于两者的相关性，对于过烫的食物诱发食管癌的分子机制，人们的认识更为有限。近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远研究员团队在一项发表于《英国癌症杂志》的研究中，揭示了热应激促进食管鳞状细胞癌发生的机制，并为这类癌症的防治提出了新方向。

食管癌是全球范围内发病率排名第8、致死人数第6的高发恶性肿瘤。食管癌分为食管鳞状细胞癌（以下简称食管鳞癌）和食管腺癌两大类，其中食管鳞癌更为普遍，占所有食管癌的90%。在中国，食管鳞癌的发病率与致死人数均为所有癌症的第4位，对居民生命健康的威胁不容忽视。

之前的研究指出，环境因素是食管鳞癌的首要诱发因素，包括吸烟、饮酒、摄入致癌物、微量营养物不足、暴露在含多环芳烃的环境中，以及食用过烫的食物。其中，过烫的饮食会使食管黏膜遭受反复的热应激，从而增加食管黏膜上皮细胞出现突变的风险。

为了揭开其中的分子机制，李志远研究员团队对食管黏膜上皮细胞的瞬时受体电位离子通道（TRP）进行了研究。他们发现，相比于健康人群的细胞，食管鳞癌细胞中的热敏型瞬时受体电位香草酸受体2（TRPV2）表达明显上调，这说明这类受体对于热应激的响应，很可能是诱发食管鳞癌的关键。

接下来，研究团队通过一系列实验设计证实了这一点。他们分别在体外细胞实验以及小鼠体内实验中，以54℃（低于此前研究中显著增加患癌风险的温度阈值，但足以激活TRPV2通道）对食管鳞癌细胞进行刺激。结果在体外实验中，热应激能促进食管鳞癌细胞的增殖、侵袭；而在体内实验中，则能促进肿瘤的生成与转移。

此外，TRPV2的激活剂与拮抗剂分别能增强以及削弱食管鳞癌细胞的致瘤作用。而对于非肿瘤细胞，一旦通过热应激或激活剂使得TRPV2过表达，这些细胞的增殖能力与侵袭性同样明显增强，表现出向肿瘤转变的趋势。

接下来，研究团队进一步揭示了激活TRPV2诱发癌症的信号通路：其作用主要受到PI3K/Akt/mTOR信号通路调控。当热应激激活TRPV2，PI3K受到激活，并且通过下游信号蛋白PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能。

信号通路的发现也为治疗靶点的探索指出了方向。实验显示，泛PI3K/mTOR激酶抑制剂与PTEN（PI3K的负调控蛋白）激活剂联合使用，能显著削弱食管鳞癌细胞的增殖能力，有望成为治疗食管鳞癌的新方案。

此外，这项实验中54℃已经产生了诱发癌症的效果，而这一温度远低于此前研究中显著增加患癌风险的阈值，这也提示我们：对于烫嘴的食物，我们或许要更加慎重。下次再说“多喝热水”时，不妨加一句：吹一吹，让水温降下来再喝才更健康！

微芯生物「西格列他钠」新适应症3期临床完成患者入组

近日，微芯生物宣布，其1类新药西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）的关键性3期RECAM研究，已经于近日完成了方案规定的全部受试者随机入组。西格列他钠是微芯生物历时超16年自主研发的全新机制降糖药，也是全球第一个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，已在中国获批用于单药改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。根据新闻稿，本项临床试验将为西格列他钠与一线治疗药物二甲双胍联合的有效性和安全性提供确证性临床研究证据。

糖尿病是全球发病率最高的一类慢性疾病，患者的主要表现为对胰岛素产生抵抗现象，导致胰岛素的功能不能得到充分的发挥。二甲双胍是当前各国糖尿病治疗指南推荐的用于治疗T2DM的一线药物，但二甲双胍单药治疗的年失败率较高，T2DM无论在单药还是联合治疗上仍存在巨大的未满足的临床需求，有必要进行各种机制药物在本病上的治疗探索与确证。

据微芯生物公开资料，西格列他钠属于构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂，可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一T2DM发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。前期临床综合研究结果显示，西格列他钠具有良好的安全性和药代、药效动力学特征，在T2DM患者的血糖和血脂调控上显示了明确的疗效。2021年10月，西格列他钠在中国获批上市，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。这也是微芯生物第二款获批新药。

本次，西格列他钠完成患者入组的RECAM研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心3期临床试验，旨在评价西格列他钠联合二甲双胍对经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性。RECAM研究由北京大学人民医院牵头，在中国51家临床中心开展。

在西格列他钠已获批单药治疗2型糖尿病的基础上，通过本项试验的入组完成及后续结果分析，将为本品与一线治疗药物二甲双胍联合的有效性和安全性提供确证性临床研究证据，为医生和患者提供潜在的全新治疗方案选择。

药捷安康AXL/FLT3双靶点抑制剂获批临床

近日，迈威生物宣布，其自主研发的靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC）创新药（研发代号：9MW2821）的临床试验申请已正式获得美国FDA的批准，可针对实体瘤患者开展临床试验。据悉，9MW2821目前正在中国多家医院开展1期临床试验。

公开资料显示，9MW2821是迈威生物基于抗体偶联药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4 ADC创新药，用于治疗实体瘤。据悉，该在研产品通过具自主知识产权的偶联技术连接子及优化的ADC偶联工艺，实现抗体的定点修饰。它可与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合并进入肿瘤细胞，定向释放细胞毒素，从而实现对肿瘤的精准杀伤。此外，该在研产品还具有组分均一，纯度较高以及便于产业化等特点。

临床前研究表明，9MW2821在多个肿瘤模型中均具有良好的肿瘤抑制效果，并且在食蟹猴、小鼠的体内安全性研究中表现出更好的治疗窗口。目前该在研产品已有多项临床研究在中国同步开展。

9MW2821的研发进展在全球同靶点ADC药物中位居前列，迈威生物凭借行业经验丰富的资深团队与深厚的研发实力，建立了包括ADC开发平台在内的多个国际领先的研发平台，9MW2821是国内首个靶向Nectin-4 ADC创新药品种，在实体瘤的治疗方面拥有广阔的应用前景。ADC药物因其精准杀伤癌细胞的特点，近年来逐渐成为创新药的热门领域。迈威生物始终致力于开发具备临床差异化价值的生物创新药，解决全球患者未被满足的临床需求。

该联合方案中的两款创新药分别为：来凯医药的高选择性ATP竞争性AKT抑制剂afuresertib（代号：LAE002），目前处于关键临床试验阶段，已展现出良好的临床疗效及安全性；信达生物的PD-1抑制剂信迪利单抗注射液，已在中国获批六项适应症。

每周一次！诺和诺德双重机制减肥疗法在中国获批临床

8月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，诺和诺德（Novo Nordisk）申报的1类新药CagriSema注射液已获得临床试验默示许可，拟用于肥胖或超重患者体重管理中的辅助治疗。公开资料显示，CagriSema由长效胰淀素类似物cagrilintide和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，可每周一次皮下给药，目前已在海外进展至3期临床试验阶段。

肥胖已经成为全球性的公共卫生难题，也是中国正在面临的公共卫生挑战之一。根据《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》2021年发表的文章，中国成人中已有超过1/2的人存在超重或肥胖。而且随着人们生活水平的改善，它的发病率不断提高。虽然治疗肥胖症的需求非常紧迫，肥胖症疗法的开发却困难重重，此前获得监管机构批准的减肥疗法大多具有较强的副作用，不能长期使用。而减肥手术具有侵袭性，它们的疗效最终也可能被逆转。

CagriSema注射液是诺和诺德在研的一款长效组合疗法，可每周一次皮下给药，拟开发用于治疗超重或肥胖患者及2型糖尿病患者。该产品的组分之一司美格鲁肽是一种GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，它能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。此前，“一周一针”的司美格鲁肽已在美国获批用于长期体重管理，数据显示，持续接受其治疗68周的肥胖症患者实现17%~18%的平均减重。

CagriSema的另一组分cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，半衰期约为7~8天。胰淀素（amylin）是GLP-1信号通路以外，另一种与饥饿和饱腹感相关的激素。研究表明，胰淀素能够减少能量摄入，调节食物选择和偏好，其与胰岛素共同分泌而发挥葡萄糖调节作用，抑制餐后胰高血糖素释放，并延迟胃排空。此前，cagrilintide已在2期临床试验中被证明对肥胖症治疗有效。

此次CagriSema注射液在中国获批临床，拟开发适应症为：适用于作为初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且伴有至少一种体重相关合并症的成人患者体重管理中，减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗。

根据ClinicalTrials网站，目前诺和诺德正在开展CagriSema注射液的多项临床试验。其中包括：一项在超重或肥胖患者以及2型糖尿病患者中开展的3期REDEFINE 2研究；一项在2型糖尿病患者中开展的2期研究。

此前，不同剂量cagrilintide与司美格鲁肽联合用于体重管理的1b期临床研究结果，已于2021年4月发表在《柳叶刀》杂志上。这是一项随机、对照、1b 期试验，旨在评估cagrilintide与司美格鲁肽同时给药用于体重管理的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。试验中，96名受试者被随机分配到cagrilintide组（0.16~2.4mg组 n=12；4.5mg组 n=11）或安慰剂组（n =24），并与2.4mg司美格鲁肽联用，其中95例暴露于治疗并纳入安全性和全分析数据集。

结果显示，联合疗法耐受性良好，安全性可接受。在第20周时，cagrilintide 1.2mg和2.4mg分别与司美格鲁肽2.4mg联合使用，受试者平均体重减轻百分比（-15.7%、-17.1%）均大于安慰剂组（-9.8%）。此外，cagrilintide 4.5mg联合司美格鲁肽2.4mg的平均体重减轻百分比（-15.4%）也显著大于安慰剂组（-8.0%）。研究中大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，并且在治疗组中发生一种或多种不良事件的参与者比例相似。

尽管历史上减重药物的开发困难重重，但近年来科学家们的努力让肥胖或超重患者看到了希望。近期，全球也有多款创新减肥疗法持续在临床上取得令人欣喜的进展，如GIP/GLP-1受体双重激动剂、小分子苦味受体（TAS2R）泛激动剂、可激活线粒体解偶联的创新疗法等。希望科学的努力和进步，能够为超重和肥胖症患者带来更多治疗选择。

默沙东抗肿瘤1类新药在中国获批临床

8月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，默沙东（MSD）公司的1类新药MK-4830注射液获得一项临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期实体瘤。公开资料显示，MK-4830是一款在研ILT4抑制剂，正在海外开展2期临床试验。

ILT4又称白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2），主要在髓系细胞上表达，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和嗜中性粒细胞。ILT4的典型配体是人类白细胞抗原G（HLA-G），这是一种在多种肿瘤中表达的非经典MHC I类分子，其表达与患者的不良预后相关。研究发现，在实体瘤中，ILT4可以与其配体HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d相互作用，诱导髓系细胞产生耐受性表型，从而抑制T细胞的活化，并导致肿瘤免疫逃逸。因此，抑制ILT4有助于提升抗肿瘤效果。

MK-4830是默沙东开发的一种全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。它可特异性结合ILT4，并阻断其与HLA-G和其它配体的相互作用。临床前数据表明，MK-4830可与健康志愿者和癌症患者外周血中的单核细胞和粒细胞结合。在人源化小鼠肿瘤模型中，用MK-4830治疗可显著抑制肿瘤生长。

2022年1月，Clinical Cancer Research发表了MK-4830在实体瘤中的首次人体临床试验数据。该试验评估了MK-4830单药或者与PD-1抑制剂pembrolizumab联合治疗实体瘤的安全性和初步疗效。研究共纳入84例患者，其中50例患者接受单药治疗，34例患者接受联合治疗。试验未观察到剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。在34名接受联合治疗的剂量递增期患者中，有11名患者达到客观缓解。

目前，默沙东正在探索MK-4830单药或者联合其它药物治疗多种实体瘤的效果。其中，针对黑色素瘤、结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌等的研究均已进入到2期阶段。本次获得临床试验默示许可意味着该药也即将在中国进入临床研究。

靶向VEGF和TGF-β，泽璟制药双功能抗体获批临床

8月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，泽璟制药申报的1类新药注射用ZGGS18获得临床试验默示许可，拟用于晚期实体瘤的治疗。公开资料显示，这是一种重组人源化抗VEGF/TGF-β的双功能抗体融合蛋白，已于今年7月在美国获批开展治疗晚期实体瘤的临床试验。

VEGF（血管内皮细胞生长因子）是一种血管生成过程中的重要因子，在多数人类肿瘤内皮细胞中过度病理表达，阻断VEGF与受体的结合可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移。TGF-β（转化生长因子β）在大部分实体瘤微环境内高表达，是免疫抑制的重要驱动因素，它抑制T细胞的激活并诱导CD39的表达。

公开资料显示，ZGGS18可以特异性地结合VEGF和“捕获”TGF-β，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。另外，ZGGS18也可以改善和调节肿瘤微环境，从而可以和抗PD-1/L1抗体、抗PD-1/TIGIT双特异性抗体ZG005等肿瘤免疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用。

临床前研究结果显示，ZGGS18在人非小细胞肺癌、结直肠癌等模型上具有显著的肿瘤抑制作用，且在和抗PD-1抗体联合治疗后，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZGGS18具有强效的肿瘤杀伤作用和增强肿瘤免疫治疗药物疗效的潜力。在非人灵长类动物中，ZGGS18显示出长半衰期等优良的药代动力学特征及良好的安全性特征。

根据泽璟制药早前发布的新闻稿，ZGGS18是该公司及其子公司GENSUN通过其双/多特异性抗体研发平台开发的一个双功能抗体融合蛋白药物，也是该公司递交临床试验申请的第二个双特异性抗体类药物。它于今年7月在美国获批开展治疗晚期实体瘤的临床研究，该产品也因此成为泽璟制药获得FDA临床试验批准的第二个双特异性抗体类药物。

此次ZGGS18在中国获批临床，意味着它也即将在中国进入临床开发阶段。公开资料显示，目前暂无相同作用机制的药品在海内外获批上市或进入临床研究。

CAR-T治疗自免疾病！驯鹿生物/信达生物「伊基仑赛」获批开展全新临床试验

8月19日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，由驯鹿生物和信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基仑赛注射液获得两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病。根据驯鹿生物早前新闻稿介绍，此次获得默示许可的IND是首个在中国递交CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的临床试验申请，标志着CAR-T疗法从恶性肿瘤领域向自免领域拓展的开始，对于细胞治疗行业具有重要意义。今年6月，该产品已在中国递交治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的上市申请。

公开资料显示，伊基仑赛注射液（IBI326/CT103A）是一款全人源BCMA嵌合抗原受体（CAR）自体T细胞注射液。B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一员，主要表达在多发性骨髓瘤细胞系及多发性骨髓瘤患者的细胞中，且表达呈现出随着疾病的进展而增加的特点，因此成为了治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。

伊基仑赛注射液以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。此前，伊基仑赛注射液治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的适应症已被CDE纳入突破性治疗品种，并获得美国FDA授予孤儿药资格。2022年6月，该产品在中国递交了治疗多发性骨髓瘤的上市许可申请。

本次，伊基仑赛注射液获批开展的临床试验针对的是一项新适应症——视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。这是一组中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，主要由体液免疫参与，抗原抗体介导，以视神经和脊髓受累为主。该病临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现，发展到后期会有失明、瘫痪、大小便障碍等严重生理障碍。NMOSD的病因及发病机制尚不完全清楚，目前认为与成熟B细胞产生的一种特异性水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，高达80%的患者血清学AQP4-IgG阳性。

根据驯鹿生物早前新闻稿介绍，伊基仑赛针对自免疾病的新适应症临床申请是基于研究者发起的临床研究（IIT）结果。该研究入组的受试者为至少使用一种免疫抑制剂治疗一年以上，但症状控制欠佳的难治性NMOSD患者。该研究的主要目的是观察伊基仑赛注射液治疗NMOSD受试者的安全性、耐受性，以及初步的疗效、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）相关指标。截至2022年3月20日，12例受试者接受了伊基仑赛注射液回输，其中0.5×106CAR-T细胞/kg剂量组有3例受试者、爬坡阶段与扩展阶段1.0×106CAR-T细胞/kg剂量组分别有3例和6例受试者接受了伊基仑赛注射液回输。

研究数据初步显示，0.5×106CAR-T细胞/kg与1.0×106CAR-T细胞/kg剂量组伊基仑赛注射液在治疗传统疗法控制不佳的NMOSD受试者时展示了较为可靠的安全性，所有的细胞因子释放综合征（CRS）均为1-2级，未观察到任何免疫效应细胞相关神经系统综合征（ICANS）。有效性方面，50%受试者视力改善，67%受试者行走能力改善，75%受试者直肠膀胱功能改善。

当下，CAR-T细胞疗法在恶性肿瘤领域的应用已经被广为接受，但这类疗法在自体免疫性疾病中的应用却鲜有报道。伊基仑赛通过BCMA-CAR-T细胞疗法把浆细胞清除，为浆细胞产生的自身抗体导致的一大类自免疾病提供了新的治疗策略。希望未来CAR-T细胞疗法能够在更广泛的治疗领域取得突破，从而造福更多患者。

治疗ROS1阳性非小细胞肺癌，罗氏「恩曲替尼」新适应症在华获批！

2022年8月15日，罗氏（Roche）中国宣布，旗下靶向抗癌药物恩曲替尼（entrectinib）的新适应症已获得中国国家药监局（NMPA）正式批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。罗氏在新闻稿中指出，至此，恩曲替尼成为中国获批的首个具有明确中枢神经系统（CNS）疗效的ROS1抑制剂。

ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似，是NSCLC明确的一种少见驱动基因，中国人群中的发病率在1%-3%之间，融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。ROS1融合阳性NSCLC患者在疾病确诊时，发生CNS转移的患者比例高达40%。

恩曲替尼是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性的抑制剂，具有CNS活性，能够穿过血脑屏障，通过阻断ROS1和NTRK激酶的活性，造成ROS1阳性或NTRK阳性癌细胞死亡。2019年，恩曲替尼获得美国FDA加速批准，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者，以及携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌患者，成为FDA批准的第三款“不限癌种”的抗癌疗法。据悉，目前全球多个最新指南均已将恩曲替尼纳入推荐方案中。其中，2022年V3版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南已将恩曲替尼列为ROS1阳性NSCLC一线首选治疗方案。

在中国，恩曲替尼胶囊于今年7月29日获得NMPA首次上市批准，用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤患者。此次则是恩曲替尼在华获批的第二个适应症，距离首个适应症获批的时间不到两周。

据悉，本次NMPA批准恩曲替尼用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，主要依据3项1/2期临床研究（ALKA-372-001，STARTRK-1，STARTRK-2）的合并分析结果。研究结果显示，无论是否存在CNS转移，恩曲替尼的数据均显示出了有效性。

根据2022世界肺癌大会（WCLC）上公布的更新数据，在ROS1阳性NSCLC患者的一线治疗中，恩曲替尼总体客观缓解率（ORR）达68.7%，中位缓解持续时间（DOR）达35.6个月，中位无进展生存期（PFS）达17.7个月，中位总生存时间（OS）为47.7个月。同时，恩曲替尼展现了优秀的脑保护效果：经恩曲替尼治疗12个月的患者颅内转移风险仅为1%；且基线有可测量脑转移病灶的患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）也达80.0%，表现出颅内抗肿瘤效果，而且药物安全可耐受。 

恩曲替尼全球临床研究STARTRK-2首席研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授指出，目前中国ROS1靶向治疗方案选择相对较为局限，临床中还有很多未被满足的需求。新一代ROS1抑制剂恩曲替尼获批，为中国ROS1阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择。

中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授表示，恩曲替尼在中国人群中展现了与全球人群一致的治疗获益，为中国ROS1阳性患者提供了更多的治疗选择和药物可及性。希望未来这样的创新药能够快速进入中国，为临床抗击癌症再添利器。

治疗乳腺癌！绿叶制药戈舍瑞林微球递交新适应症上市申请

8月15日，绿叶制药宣布其在研新药注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）用于治疗乳腺癌的上市申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。不同于目前已获批的戈舍瑞林皮下植入剂，LY01005为绿叶制药基于微球技术平台自主研发，通过创新微球技术，以肌肉注射的方式每月给药一次。早先，LY01005用于治疗前列腺癌的新药上市申请已在中国获受理，目前处于审评阶段。

绝经前女性下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）所带来的雌激素释放会促进乳腺肿瘤的生长。据文献报道，数十年来，乳腺癌治疗通过卵巢功能抑制（OFS）以抑制雌激素的释放，以戈舍瑞林为代表的GnRH激动剂是OFS治疗中最常见的去势药物。

戈舍瑞林是一种GnRH激动剂，临床用于乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜异位症等多种病症的治疗。在临床应用上，该药物需要以缓释的方式来达到持续的药物释放，然而戈舍瑞林已上市的唯一剂型为皮下植入剂。微球制剂作为新型高端制剂，可针对临床需求设计不同的释放速度和周期，实现平稳持续释放药物一周至数月，进而提高疗效，提升治疗安全性和依从性。

根据绿叶制药新闻稿介绍，LY01005基于该公司的微球技术平台自主研发，通过创新微球技术，以肌肉注射的方式每月给药一次，在给药周期内可实现平稳的药物释放。此外，LY01005可减少注射部位不良反应，提高患者用药感受，减轻护理难度，提升患者的耐受性和依从性，更利于药物发挥治疗作用，具有较为明显的临床优势。

据悉，LY01005本次的上市申请是基于其3期临床试验。研究结果显示：LY01005以3.6mg剂量每28天肌肉注射一次，可有效控制乳腺癌患者的血清雌二醇至绝经后水平，临床疗效与对照药相当；安全性方面与对照药特征相似，且无注射部位不良反应，患者依从性有所增加，整体临床安全耐受性良好。

绿叶制药公开资料显示，围绕患者需求，该公司在肿瘤、中枢神经等重大疾病领域，基于微球技术平台构建了丰富的产品组合。除了LY01005，还包括：1）注射用利培酮微球(II)，已经在中国获批用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，该药也正在美国处于上市审评阶段；2）注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003），该药治疗帕金森病的中国3期临床试验已经于近期达到预设终点；3）LY03009微球注射剂，拟开发用于治疗帕金森病及不宁腿综合征，早先它已经在澳大利亚开展1期临床试验。

新型拟钙剂「依伏卡塞」在中国申报上市

8月17日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，日本协和麒麟（Kyowa Kirin）已在中国申报5.1类新药依伏卡塞片的新药上市申请。公开资料显示，依伏卡塞（evocalcet）属于一种新型拟钙剂，已于2018年在日本上市，用于继发性甲状旁腺功能亢进症。

继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，也是慢性肾脏病（CKD）患者常见且严重的并发症之一，是直接导致CKD患者心血管并发症的重要病理基础。在SHPT患者体内，由于甲状旁腺响应肾功能下降和矿物质代谢受损，甲状旁腺激素（PTH）会过度分泌，这会导致骨组织大量流失钙和磷酸盐。目前，治疗SHPT的疗法包括营养治疗、营养性维生素D、活性维生素D及其类似物、拟钙剂、磷结合剂等。

Evocalcet（曾用名为伊万卡塞，KHK7580）是一种新型拟钙剂。拟钙剂是一种作用于钙敏感受体（CaSR）的变构激动剂，CaSR在调控钙离子稳态及骨骼稳态中发挥关键作用，并可增强骨细胞对PTH的响应，进而削弱PTH抵抗。拟钙剂可提高CaSR对钙离子的敏感性，直接抑制PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖。与活性维生素D相比，这种产品不会增加肠道对钙和磷的吸收，从而避免了活性维生素D等药物可能引起的血钙和血磷升高。

根据协和麒麟公司公开资料，作为一款二代西那卡塞（一种已获批上市的拟钙剂），evocalcet不仅可以有效降低甲状旁腺激素、血钙及FGF23，并通过抑制骨溶出来降低血磷；同时，它在药物的生物利用度上有了明显的改善，并大大减低了胃肠道副作用及与其它药物的相互作用。一项在日本开展的单中心纵向研究结果表明，evocalcet可显著降低腹透继发性甲状旁腺功能亢进症患者的全段甲状旁腺素（iPTH）水平，受试者第16周iPTH较基线显著降低（346pg/ml vs 258pg/ml），并保持至32周。同时，试验中患者胃肠道不良反应显著降低。

在中国，协和麒麟公司已完成一项evocalcet在继发性甲状旁腺功能亢进症患者中的国际多中心3期临床研究。该试验目的是在以采用盐酸西那卡塞作为阳性对照药的随机化、双盲、受试者自身剂量调整、平行组设计中，评价接受血液透析治疗的继发性甲状旁腺功能亢进症患者连续52周每天一次口服evocalcet的有效性和安全性。

凯茂生物「注射用人干扰素γ」新适应症在中国获批

8月18日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，上海凯茂生物医药的注射用人干扰素γ的2项新适应症申请已经获得上市批准。根据该产品被纳入优先审评时的受理号公示信息，此次获批的上市申请针对适应症包括：1）类风湿性关节炎；2）肝纤维化；3）慢性肉芽肿病。

干扰素是人体感染病毒时, 宿主细胞通过抗病毒应答产生的一类结构和功能相近的低分子糖蛋白, 具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫功能。根据干扰素蛋白质一级结构的不同, 干扰素可分成α、β、γ 三种不同类型, 分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生, 具有抗病毒、抗细胞分裂及免疫调节活性。20世纪80年代以来，科学家以基因工程方式，成功把干扰素制备成治疗药物，并成为公认的肝炎、肿瘤等疾病的治疗方法。

目前，中国也批准了系列干扰素和重组干扰素产品用于各类疾病的治疗，其中就包括多款重组人干扰素γ产品。公开资料显示，截至目前，包括凯茂生物医药、上海生物制品研究所和丽珠集团丽珠制药厂在内的多家公司均有不同规格的重组人干扰素γ产品在中国获批上市。

2021年3月，凯茂生物再次提交4项注射用人干扰素γ的上市申请，并被NMPA纳入优先审评名单，理由是“临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药”。根据公示信息，该4项上市申请的适应症包含4项，分别为类风湿性关节炎、肝纤维化、慢性肉芽肿病，以及孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病。根据受理号信息，此次获得NMPA批准上市的两项申请对应的适应症则为前三种疾病——类风湿性关节炎、肝纤维化以及慢性肉芽肿病。

期待这款注射用人干扰素γ，给需要的患者带来新的治疗选择，造福更多病患。

开发“现货通用型”T细胞疗法，瑞顺生物完成5900万元A+轮融资

8月17日，广东瑞顺生物技术有限公司（下称瑞顺生物）宣布完成5900万元人民币A+轮融资。此轮融资由粤财医药基金、百度风投等新老投资人参与，所融资金将用于公司“现货通用型”DNT细胞系列药物研发，加速推进RC1012注射液治疗复发难治急性髓系白血病（r/rAML） 的验证性2期临床试验及其临床新适应症研究，CD19-CAR-DNT细胞产品IND申报，以及新产品管线的临床前研究等。

DNT细胞又称双阴性T细胞，是正常人外周血中表达CD3分子，但不表达CD4和CD8分子的T细胞亚型，比NK细胞具有更强的特异性杀死AML肿瘤细胞的活性和更长的体内持续时间，是一种极有希望用于治疗临床多种肿瘤的通用型T细胞疗法。

瑞顺生物成立于2012年2月，是一家专注于开发治疗血液和实体肿瘤的全球创新免疫细胞疗法的生物医药公司。据瑞顺生物新闻稿介绍，该公司开发以DNT细胞为技术平台的系列产品来自健康捐赠者外周血单个核细胞，对AML等多种肿瘤细胞具有显著的特异性杀伤作用。已开展的临床研究证明，异体DNT细胞在输入患者后不会引起移植物抗宿主病（GvHD）和其他严重不良反应，具有良好的安全性和显著的持久抗肿瘤活性。

目前，瑞顺生物的产品管线中已有多个针对不同血液和实体肿瘤的研发产品。其中，该公司的首个产品RC1012细胞注射液是一种同种异体DNT细胞，已于2020年在中国获批开展治疗复发难治急性髓系白血病（AML）的临床试验。瑞顺生物曾在新闻稿指出，这是中国境内首个进入注册临床试验的非基因编辑异体T细胞产品。目前，该临床试验正在浙江大学附属第一医院血液科开展。

RC1012主要成分为DNT细胞，属于天然免疫细胞，来自健康捐赠者外周血单个核细胞，富含CD3+CD4-CD8-T细胞亚群，对AML患者肿瘤原始细胞具有显著的特异性杀伤作用。前期临床研究已证明，该产品在输注患者后不引起移植物抗宿主病和其他严重不良反应，具有良好的安全性和显著疗效。与新鲜制剂相比，冻存制剂可提前制备并完成所有质检项目后预先储存在液氮罐中长期保存，患者在临床上可得到及时治疗，避免了目前新鲜制剂需要的细胞制备等待周期，有望使一些病情快速进展的病人得到及时治疗。

此前，瑞顺生物已于2021年10月宣布完成1.37亿人民币A轮融资，由富汇创投领投，华夏恒天、天堂硅谷、厦门万通金、科发资本等机构跟投。此次完成A+轮融资后，该公司计划在今年第四季度启动B轮融资工作。

济民可信宣布与基因泰克就AR降解剂达成超6亿美元合作

8月18日，济民可信宣布，集团及旗下子公司上海济煜医药科技有限公司（下称“上海济煜”）与罗氏（Roche）及旗下基因泰克（Genentech）达成一项独家许可协议，上海济煜将口服雄激素受体（AR）降解剂JMKX002992在全球的开发及商业化权利独家许可给基因泰克。

根据协议，基因泰克将获得JMKX002992在全球范围的独家开发及商业化权利，并承担全部的开发及商业化费用。为此，基因泰克将向上海济煜支付6000万美元首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项，里程碑款项最高可达5.9亿美元。此外，上海济煜还将获得合作产品基于净销售额的梯度提成。

JMKX002992是由上海济煜小分子创新研究院自主研发的一款全新口服AR降解剂，雄激素受体是公认的前列腺癌疾病驱动因素，JMKX002992对于对现有疗法耐药的前列腺癌患者具有治疗潜力。

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