印度仿制药没有记忆

印度仿制药质量问题又一次暴露于公众眼前。

4种止咳糖浆，多达12项违规行为

WHO于10月5日对印度梅登制药公司的四种止咳产品发布警报，怀疑产品被二甘醇和乙二醇污染从而与西非冈比亚数十名儿童死亡有关。随后印度地方和中央药监机构对涉事药厂进行了检查，并于10月7日发布因由通知，列出多达12项违规行为，包括未对所用丙二醇中的二甘醇和乙二醇进行质量检测。

WHO在警报中表示，这些产品可能已通过非正规市场在其它地方分销，但目前仅在冈比亚发现。警报涵盖四种产品：异丙嗪口服液、Kofexmalin婴儿咳嗽糖浆、Makoff婴儿咳嗽糖浆和Magrip N感冒糖浆。这四种产品的信息和包装照片如下：

根据印度媒体报道，印度哈里亚纳邦药品监管机构在与印度中央药品标准控制组织（CDSCO）联合对梅登制药工厂进行检查后，于10 月7日发布的一份五页纸的因由通知（show-causenotice）中列出了12 项违规行为。

这些违规行为包括：日志丢失，缺少对丙二醇中二甘醇和乙二醇的质量检测，未执行工艺验证，稳定性留样室中未发现止咳糖浆，丙二醇分析报告单（COA）缺少生产日期、有效期……，桩桩件件，挑战普通民众对药品质量安全要求的底线。

根据印度相关法规，相关企业必须在收到因由通知后7天内对通知作出答复，否则药监局将单方面采取措施暂停或吊销生产许可证。

今年7月，冈比亚的数十名儿童出现肾脏问题，一度让医疗人员困惑不解。随着调查深入，相关人员发现这些儿童都服用过当地销售的扑热息痛糖浆，并在服药后3至5天内发病。目前冈比亚卫生部门已对相关药品进行了召回。

梅登制药公司成立于20世纪90年代，该公司生产从救命药物到抗生素的所有产品。该公司在哈里亚纳邦帕尼帕特和昆德利的工厂每年可生产6 亿粒胶囊、1800万支注射剂、30万支软膏管、220万单位的糖浆和12亿片药片。根据公司网站，其产品销往全世界超过41个国家，大部分集中在非洲、东南亚和南美洲。梅登制药在其公司网站上称其获得了ISO9001:2000 和WHO GMP 认证。

其实，这已不是印度仿制药第一次曝出问题。有“世界药房”美誉的印度，一方面为欧美和发展中国家供应多种仿制药，全球约60%的疫苗和20%的仿制药来自印度。另一方面，印度政府大力鼓励仿制药行业发展，而经济科技水平、监管配套政策、特别是企业质量和责任意识，与行业发展速度不相匹配，导致印度仿制药企业极多的同时，仿制药质量极度参差不齐。

反复发生，有意或无意

2022年8月，印度仿制药巨头Wockhardt在美国的一家工厂决定关停，原因是该厂十年间持续发生的生产质量问题。

根据美国司法部提起的诉讼，Wockhardt位于伊利诺伊州的Morton Grove工厂未能制定适当的程序来防止设备交叉污染，未能拒绝使用受污染成分生产的批次，也未能调查污染是如何发生的。

据了解，工厂的不合规历史可追溯到2011 年，从那时起到2021 年的十年间，FDA对该工厂进行的五次检查中发现了许多质量控制问题，并发现许多违规行为反复发生。

实际上，多年来Wockhardt在印度和其它地区的工厂陆续收到483和警告信，母公司也面临监管审查。2013年，英国监管机构在发现生产问题后撤销了Wockhardt两家工厂的合规证书。2013年和2016 年，FDA禁止Wockhardt的三个工厂向美国供应药品。

法庭文件显示，一系列持续的生产失误和来自FDA 日益增加的关注促使Wockhardt关闭了该工厂并“有序地关停业务。”

Wockhardt成立于1960年，是印度最大的医药和生物科技企业之一，该公司提供包括药物配方，疫苗和活性药物成分，以及生物制药等领域的产品和服务。

正如Wockhardt，印度仿制药所暴露出的问题，并非人们传统认为的小作坊技术缺乏所致，更多由于企业“持续的”质量控制疏忽，安全意识薄弱，且频频发生于大型仿制药供应商中，提示这已成为印度仿制药行业的共性问题。

同样在今年8月，美国FDA公布了一份483检查报告，对象是美国最大的仿制药供应商之一太阳药业（SunPharmaceutical），483中的缺陷涉及倒填文件和伪造记录。

FDA对太阳药业位于印度Mohali的一家工厂进行检查，检查日期为2022 年8 月3 日到12日的一批药品调查相关记录，发现这些记录由QC 和QA人员倒填，不过调查并没有彻底评估文件倒填的程度和范围。另外，企业虽然对这一问题进行了质量审计，但审计并未包括进一步确定倒填是否仍在发生，以及先前倒填的程度和范围。根据483显示，所发现的两个文件倒填问题均源自拒绝参与倒填的员工的披露。

除了以上两项缺陷属于数据可靠性层面的问题，FDA还给出了另外三个缺陷项，包括：处理色谱数据的分析人员未保存原始色谱图，实验室控制未建立科学合理和适当的检测程序，以及未能遵循已制定的“减少检测程序”的要求。

实际上，自十多年前印度仿制药商Ranbaxy闹出大规模伪造数据的丑闻之后，印度仿制药商的生产质量控制一直是FDA持续关注的问题，但近年来仍未有明显改善。而这些问题发生的原因，已无法用疏忽或失误解释。

正如在欧盟、英国MHRA 和WHO 有着多年检查经验的Ian Thrussell针对梅登制药事件的评论，“这一问题在过去30年中在不同国家重复出现了太多次，曾导致对甘油药典专论的修订。大量儿童因受污染的批次而死亡或受到伤害。尽管这一问题众所周知，但贪婪和无知问题仍然存在，一些企业似乎在有意或无意地采低等级或受污染的物料。”

反观国内仿制药，尽管我国仿制药起步晚，野蛮生长时期同样面临质量参差不齐的问题，但随着2016年以来仿制药一致性评价拉开帷幕，以及集采的“劣币淘汰制”，我国仿制药质量将迎来质的提高。进一步，2017年中国药品监管部门正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），监管体系与国际接轨，也为仿制药出海铺平了道路。因此，质量优势、监管优势、结合国内的仿制药原料优势和成本优势，我国仿制药出海未来可期。