罕见病 | 不足9个月，北海康成引进Maralixibat在国内拟纳入优先审评

1月10日，CDE官网显示，北海康成引进的「马昔巴特口服液」拟纳入优先审评，用于治疗1岁及以上Alagille综合征 (阿拉杰里综合征) 患者胆汁淤积性瘙痒。

Alagille综合征（ALGS）是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因，是一种累及多系统的显性遗传性疾病，主要发生于儿童及青少年。临床上表现为以胆汁淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少及心血管系统、眼、骨骼、面部异常为特征的多系统损害。其病因是JAG1或Notch2基因缺失，包括整基因缺失、蛋白截短、剪接和错义突变。据估计，ALGS的发病率为三万分之一。

马昔巴特（Maralixibat）是一种口服选择性顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂。ASBT存在于小肠内，介导肠内胆汁酸的吸收，并帮助其循环回肝脏。Maralixibat通过抑制ASBT，使更多胆汁酸从粪便中排出，降低全身胆汁酸水平，从而有可能减少胆汁酸介导的肝损伤以及相关影响和并发症。据公开资料，Maralixibat被开发用于治疗Alagille综合症（ALGS）、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）和胆管闭锁（BA）等多种胆汁淤积性肝病。

2021年9月，Maralixibat被FDA批准用于治疗1岁及以上Alagille综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒症，商品名为Livmarli。值得一提的是，Livmarli是FDA批准的首款治疗ALGS患者胆汁淤积性瘙痒药物。而且奖励Mirum Pharmaceuticals公司在罕见病新药研发方面做出的突出贡献，FDA还授予了Mirum Pharmaceuticals一张罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV）。

而Livmarli在美国获批是基于关键性2b期临床试验ICONIC的结果：与安慰剂相比，接受Livmarli治疗的患者瘙痒显著下降并且维持4年，此外患者其他胆汁淤积性肝病标志物得到改善。

Maralixibat是Mirum Pharmaceuticals公司于2018年11月从Shire获得的一款产品。2021年4月，北海康成与Mirum Pharmaceuticals公司达成许可协议，获得Maralixibat在大中华区针对ALGS、PFIC和BA适应症的开发和商业化授权。7月26日，GC Pharma与Mirum Pharmaceuticals签署一项协议，获得Maralixibat在韩国针对ALGS、PFIC和BA适应症的开发和商业化授权。2021年9月，武田与Mirum Pharmaceuticals公司签订独家许可协议，获得在日本开发和商业化maralixibat针对ALGS、PFIC和BA适应症的授权。

在国内，Maralixibat于2021年5月在国内获得临床试验默示许可，用于治疗胆道闭锁患者肝门肠吻合术后治疗，目前处于2期临床。此次，Maralixibat针对Alagille综合征患者胆汁淤积性瘙痒适应症在国内被CDE拟纳入优先审评，笔者推测该药是直接提交境外临床数据申报上市。

在远端回肠中，胆汁酸主要通过顶端钠依赖性胆汁盐转运体（ASBT）或回肠的胆汁酸转运体（IBAT）转运而被重吸收。IBAT抑制剂也被开发用于治疗胆汁淤积相关疾病。据insight数据库，目前国内还有两款在研回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，即Odevixibat和Linerixibat。其中Odevixibat（商品名：Bylvay）由Albireo公司研发，已于2021年7月被FDA批准用于治疗所有亚型的进行性家族性肝内胆汁淤积症，目前在国内处于3期临床。Linerixibat是GSK研发的一种小分子IBAT抑制剂，以口服片剂形式给药，2019年被FDA授予治疗PBC相关胆汁淤积性瘙痒的孤儿药资格。目前，Linerixibat在国内外均处于3期临床。