脂肪组织作为机体重要的代谢器官，在机体能量稳态调控中发挥非常关键的功能作用。在寒冷温度或肾上腺素受体激动剂的刺激条件下，脂肪组织发生显著的代谢性重塑，通过提升线粒体中解偶联蛋白
（Uncoupling Protein 1,
UCP1
）
的表达，增强机体的适应性产热能力，以维持机体的体温平衡
【1】
。大量研究表明，脂肪组织的产热效力与机体肥胖及相关代谢综合症具有明显的负相关性
【2】
，而促进脂肪组织的产热活性具有抗击肥胖和糖尿病等相关代谢性疾病发生发展的潜在转化前景。
真核细胞的内质网中未折叠蛋白的过度积累会导致细胞内质网应激
（ER Stress）
，激活三条经典的未折叠蛋白响应
(Unfolded Protein Response,
UPR
)
通路，包括在进化上高度保守的应激感应蛋白IRE1通路。IRE1是定位于内质网的跨膜蛋白，其胞内段兼具蛋白激酶与核糖核酸内切酶的活性。在内质网应激条件下，IRE1蛋白发生寡聚化并通过自身磷酸化激活其核糖核酸内切酶活性，通过非常规剪接
（Non-conventional Splicing）
产生下游具有转录活性的转录因子XBP1s，同时通过mRNA降解
（Regulated IRE1-dependent mRNA decay, RIDD）
下调特定的基因表达水平，从而管控细胞的内质网应激状况。在哺乳动物中，IRE1α能够在不同代谢组织细胞中感应机体的营养代谢状况，参与调节多种糖脂代谢过程
【3】
。在营养过剩引发的肥胖过程中，脂肪组织会发生显著的内质网应激状况，但在脂肪细胞中IRE1α信号通路是否及如何促进脂肪组织的功能异常目前依然模糊不清。
武汉大学生命科学学院刘勇团队多年致力于探索内质网应激响应与代谢紊乱的机制关联。该团队前期的研究曾发现脂肪组织中IRE1α能够通过抑制抗炎巨噬细胞的M2极性活化，进而导致脂肪组织的代谢性炎症和能量消耗的异常，在肥胖和相关代谢紊乱的发生过程中发挥重要的促进作用
【4】
；而在肝脏组织中，IRE1α又通过促进IKKβ和STAT3通路的双重机制，在肥胖背景下加剧脂肪性肝炎和肝细胞癌的发生发展进程
【5】
。因此，在不同的病理生理学过程中，不同组织中IRE1α发挥的调控功能具有细胞特异性的机制特征。
2022年9月19日，刘勇团队在Nature Metabolism杂志在线发表了题为
“Adipocyte IRE1α promotes PGC1α mRNA decay and restrains adaptive thermogenesis”
的研究论文，
揭示了在脂肪细胞中IRE1α通过抑制米色脂肪细胞的活性，从而阻遏机体的适应性产热，在营养过剩条件下促进肥胖和糖脂代谢紊乱的发生发展。
为了深入剖析内质网应激与产热脂肪功能异常之间的机制联系，研究人员通过动物模型发现，皮下白色脂肪和棕色组织中IRE1α通路在冷刺激后被显著激活，表明IRE1α蛋白可能参与调节脂肪组织的产热性重塑。通过构建脂肪细胞中IRE1α特异性敲除小鼠（AKO）模型，发现在冷刺激下AKO小鼠具有更强的体温维持能力即产热水平，其皮下腹股沟白色脂肪组织的棕色化程度也明显增强。此外，在肾上腺素受体激动剂处理后AKO小鼠具有更高的机体代谢速率，皮下脂肪组织的棕色化及脂解速率也显著升高。进一步的体外研究结果显示，IRE1α蛋白缺失的米色脂肪细胞具有更高的UCP1蛋白表达水平、线粒体活性和脂质氧化能力。为了解析IRE1α调节脂肪组织棕色化的分子机制，研究人员利用转录组学等生物学技术检测发现，IRE1α通过RIDD下调转录共激活因子PGC1α的表达水平，进而抑制相关产热基因的表达程序。
随后，研究人员利用高脂诱导的肥胖小鼠模型发现，高脂饮食能够明显激活脂肪细胞中IRE1α的核糖核酸内切酶活性，同时显著下调PGC1α的表达水平，提示IRE1α-PGC1α通路可能在营养过剩导致产热脂肪发生功能异常的过程中具有重要的促进作用。进一步的代谢表型研究显示，AKO小鼠能够抵御高脂饮食诱导的肥胖及糖脂代谢紊乱，而且IRE1α核糖核酸内切酶的小分子抑制剂也能够显著缓解高脂诱导的肥胖进程，改善肥胖小鼠的葡萄糖代谢功能。这些研究结果表明，脂肪细胞中的IRE1α核糖核酸内切酶是治疗肥胖及相关代谢疾病的潜在干预靶点。
综上所述，
此项研究结果证实了脂肪细胞中IRE1α在脂肪组织代谢重塑中的重要功能，揭示了IRE1α-PGC1α信号轴对米色脂肪细胞活化的负反馈调控作用，为靶向IRE1α核糖核酸内切酶抑制肥胖及相关代谢性疾病提供了进一步的原理验证。
武汉大学生命科学学院博士研究生陈勇和吴著寅为共同第一作者，刘勇教授为通讯作者。本项研究还得到了中科院巴斯德研究所邵孟乐教授等国内外合作人员的大力协助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00631-8
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2. Becher, T. et al. Brown adipose tissue is associated with cardiometabolic health. Nature medicine 27, 58-65 (2021).
3. Huang, S., Xing, Y. & Liu, Y. Emerging roles for the ER stress sensor IRE1α in metabolic regulation and disease. The Journal of biological chemistry 294, 18726-18741 (2019).
4. Shan, B. et al. The metabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity. Nature immunology 18, 519-529 (2017).
5. Wu, Y. et al. Dual role for inositol-requiring enzyme 1α in promoting the development of hepatocellular carcinoma during diet-induced obesity in mice. Hepatology (Baltimore, Md.) 68, 533-546 (2018).
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