如何攻克长效微球制剂研发难点？

近年来，长效微球制剂的特色优势非常显著，该类制剂不仅可以延长药物的作用时间、减少给药次数，提高药效、从而改善患者的顺应性，而且能够稳定药物的血药浓度，降低毒副作用，经济价值巨大，部分产品的市场表现甚至超过了新分子实体，是目前高端制剂研究的热点。但长效微球制剂作为特殊注射剂的一种，工艺复杂，不易被仿制，有较高的技术壁垒。原研制剂长期垄断市场，国产化品种仅有注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球。目前国内微球制剂行业还处于黎明前，行业尚未爆发，企业如何突破长效微球制剂研发瓶颈？

• 首要技术难题是质量难以控制，主要表现为：

1）微粒的包封率不高，微粒包封过程药物损失往往在25%～50%，甚至更高；

2）微球的粒径大小较难统一，而微球粒径大小对药物的释放速度的控制至关重要；

3）灭菌成本高、难度大，微球的生产过程非常复杂，且由于药物和聚合物的降解，成品无法灭菌，只能采用全程无菌操作，成本高，难度大，较难保证产品质量的稳定可靠。其他像载药量、释药速率、突释问题，残留溶剂等也都是评价微球质量的主要因素。

• 制备工艺繁琐，且难以重现

• “长效”

微球处方的周期需要数周乃至数月，长周期会导致微球的体外释药曲线与体内血药浓度曲线不一致，需要反复通过动物实验来验证其关系，大幅增加了研发时间和成本。

• 临床问题

需要进行毒性和安全性评价的验证，临床试验方案的设计需要根据自身制剂的特殊性进行多方面的考量。

• 产能问题

微球的放大生产需要探索合适的参数，对生产设备及技术要求相对较高，受其制约，难以线性放大和稳定大规模生产。

国家药监局药审中心发布《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂采用逐步递进的对比研究策略。首先，在达到药学和非临床一致性基础上，需进行生物等效性研究，必要时还需进行临床等效性研究。同时，在开展药学研究时，特殊注射剂还需根据自身特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。此外，改良型特殊注射剂尚无明确技术指导原则，各国的非临床和临床研究要求也基本都是基于个案分析和渐进式的原则，所需的评价模型更是特殊。

体外释放测试是制剂处方开发的重要工具，长效微球制剂体内释放至少一个月，体外溶出需要在短期内（一般3-7天）评价溶出结果，所以需要确定体外加速、体外长期的相关性以及体内药代的相关性。而微球制剂由于其特殊性在常规溶出方法上往往难以取得较好的测试效果，故流池法因其独特设计应运而生，非常适合微球制剂的释放测试。

流池法由于其方法的灵活性及有别于其它法定方法的特殊流体动力学，可以很好地弥补传统释放度方法的不足，在微球这类复杂制剂的评价方面显示出极大的优势。可适应药物剂型的变化发展，配合不断升级转变的研发方向，从原料API 入手，层层剖析制剂工艺过程溶出的变化情况，锁定关键影响因素。且流池法与其他仪器的联用可以很好地解释各类剂型的溶出过程，具有较高的实用价值。但流池法 2020 年才收录《中国药典》，国内药企对流池法了解相对较少，缺乏流池法的相关应用经验。

华溶仪器表示：我国医药“十四五”规划中，国家提出大力发展新型制剂，其中将重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统等。而长效微球制剂作为一种新型的药物载体，具有药物稳定、靶向、缓释控释、减少刺激等作用，一个产品就足以撑起一个上市公司，市场大且具有很长的市场独占期。目前国内布局长效微球制剂的研发企业尚不是很多，大都处于初级阶段，是投资者绝佳的入局机会。此外，我们也相信随着越来越多企业和人才的加入，长效微球制剂研发和生产技术将不断完善，其临床应用价值将得到提高。同时我们也将协同上下游，围绕国内外研究热点，发挥长效微球制剂的长效特色。

为解决您在实际应用中的问题，药融圈携手华溶仪器于4月19日15:00为您带来《攻克长效微球制剂的研发难点经验分享会》线上课程！各位专家通过案例解析，分享他们在实际应用过程中积累的宝贵经验，为大家在解决长效微球制剂研发中遇到的困扰提供新思路！