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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。
合成致死是肿瘤药物研发的热门领域之一，其中PARP抑制剂是最成功的代表之一，目前全球已有6款药物获批问世，2020年全球市场规模已超过31.35亿美元。
合成致死是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡。这个概念最早可追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活，但其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死”概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。然而，要利用合成致死原理来治疗肿瘤却面临着一个很大的技术瓶颈——找到有效的合成致死基因对。
随着科学技术的发展，以及细胞损伤修复机制研究的深入，研究发现PARP、ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BRCA、RAD51等多种蛋白在DNA损伤修复中发挥重要作用。而这些靶点都有望成为合成致死药物研发的靶点。
其中PARP，即聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用，其与BCRA（一种重要的抑癌基因与肿瘤易感基因）共同作用于同源重组（HR）修复通路，保证体内DNA复制的正确性。
WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化 CDK 的 Thr14 和 Tyr15 位点来抑制 CDK 激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂，其合成致死搭档是TP53。抑癌基因TP53 翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子，该基因在多种恶性肿瘤中发生突变。
PRMT，即蛋白质精氨酸甲基转移酶，能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用，而MTAP（即甲硫腺苷磷酸化酶）常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%-15%。研究发现，抑制PRMT5和MAT2A（即蛋氨酸腺苷转移酶2A）在MTAP缺失肿瘤中具有合成致死效应。
目前，全球药企针对WEEl、PRMT5和MAT2A靶点开发出了多款合成致死新药，详见下表。
ZN-c3是一款潜在first-in-class和best-in-class的口服WEE1抑制剂，具有极佳的效价、PK和临床前活性，已在单药和联合用药中展现出广泛疗效。今年11月，该药被FDA授予治疗复发或持续性子宫浆液性癌成年女性患者的快速通道资格。
Adavosertib是默沙东研发的强效和选择性口服WEE1抑制剂，后阿斯利康获得其全球授权。其联合或不联合奥拉帕利治疗PARP抑制剂耐药患者的随机双臂非对照性II期研究EFFORT结果显示：单药组和联合组的ORR分别为23%和29%，DOR分别为5.5和6.4个月，无显著差异。联合组比对照组提高了CBR（临床获益率），分别为89%和63%，中位PFS分别为6.8和5.5个月。这表明adavosertib单药或联合奥拉帕利对PARP抑制剂耐药卵巢癌患者均有疗效。
IMP7068是英派药业自主研发的WEE1抑制剂，临床前研究显示该药在动物体内具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，并在多个肿瘤细胞株和动物模型中展示了很高的抗肿瘤活性，今年2月在国内获批临床。
PRT543是Prelude Therapeutics研发的一款PRMT5抑制剂。2019年该公司完成6000万美元的B轮融资用于推进PRT543以及管线内其他候选药物的临床试验进程，目前PRT543正在进行用于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的1期临床试验。
Pemrametostat具有良好的脑通透性和抗肿瘤效果，目前开展的两项Ⅰ期临床试验，用于评价其在治疗实体瘤、非霍奇金淋巴瘤（NCT02783300）和骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病（NCT03614728）的安全性和临床疗效。
SH3765是圣和药业自主研发，具有全球自主知识产权的PRMT5小分子抑制剂。体外酶活性抑制试验、细胞活力抑制试验以及基于人淋巴瘤细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞的小鼠体内异种移植瘤动物模型的药效评价试验初步验证该药的抗肿瘤活性。目前，该药已先后于今年2月和6月在美国和国内获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤等。
AG-270一款口服的MAT2A抑制剂，目前已进入1期临床，联合多西他赛、紫杉醇、吉西他滨治疗MTAP缺失的实体肿瘤或淋巴瘤。
随着合成致死抗癌药研究的兴起和大热，据不完全统计，近年来国内外多家药企围绕该领域达成合作：
2021年9月，泛生子与英派药业在药物研究及后续开发过程中达成项目合作，以期携手促成基于全新靶点的合成致死抑制剂研究及其伴随诊断产品的开发。
2021年8月，燃石医学与英派药业达成合成致死药物研发管线伴随诊断的全球合作，双方将携手进行开发抗肿瘤靶向药物PARP抑制剂Senaparib（IMP4297）用于全球范围内前列腺癌治疗的伴随诊断（CDx）合作。
2021年4月，诺华与针对DNA损伤应答的公司Artios Pharma达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议，合作金额超13亿美元。
2020年8月，吉利德与“合成致死”平台公司TangoTherapeutics达成进一步超60亿美元的战略合作，合作开发“合成致死”新靶点，这是双方继2018年的近17亿美元合作后的再次加码。
2020年6月，GSK与IDEAYA Biosciences在“合成致死”领域建立战略合作伙伴关系。而这一战略合作伙伴关系将包含IDEAYA公司的三个合成致死研发项目，靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶。
2020年5月，百时美施贵宝与“合成致死”精准疗法公司Repare Therapeutics达成近38亿美元的合作，双方合作开发“合成致死”新靶点。
