▎药明康德内容团队报道

抑郁症是一种常见且严重的心理疾病。根据世界卫生组织（WHO）官网数据，全球约有2.8亿人患有抑郁症。这种疾病发病机制复杂，且随着生活节奏的加快，以及工作或学习压力的增加，抑郁症患者人数仍在不断增加。 据3月2日WHO发布的科学简报，在COVID-19大流行的第一年， 全球焦虑和抑郁患病率大幅增加了25% 。

抑郁症不仅对人的健康、生活有危害，还与死亡风险升高有关，是导致自杀的主要原因之一。因此，长期以来，科学界也在不断探索应对抑郁症挑战的解决方案。除了研究有效的干预措施用于预防抑郁症之外，不少生物医药公司也在开发更为安全、有效的创新治疗药物，以满足广大抑郁症患者的临床未竟需求。

今年以来，多款抗抑郁症在研药物陆续传来新进展。比如杨森（Janssen）在中国 递交 抗抑郁药盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂 的上市申请并获得受理，艾伯维（AbbVie）、Axsome Therapeutics、渤健（Biogen）等公司的在研抑郁症新药也相继在美国递交上市申请。 这也意味着，抑郁症患者有望在不久的将来迎来更多新的治疗选择。本文，我们将带领读者了解抑郁症的病理机制，以及治疗这种疾病都有哪些药物已经获批或者进入后期开发阶段。

为什么会得抑郁症？

公开资料显示，抑郁症是社会、心理和生物因素综合作用的结果。经历过负面生活事件的人更容易患抑郁症，如失业、丧亲、创伤事件。抑郁症反过来可以导致更大的压力和功能障碍，影响患者的生活并加剧抑郁症状。另外，抑郁症和身体健康也会相互影响，例如心血管疾病可导致抑郁症，反之亦然。

那么，人为什么会得抑郁症呢？ 研究发现，这种疾病发病机制复杂，患者出现的一系列症状很难用单一或统一的机制来解释。大量的实验和临床证据表明，抑郁症患者中枢神经系统的5-羟色胺（5-HT）能神经元和去甲肾上腺素能神经元的功能发生了一些改变。另外，抑郁症的发生与发展还与脑源性神经营养因子（BDNF）、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、炎症细胞因子、内源性代谢物、遗传因素等有关。

▲抑郁症的不同病理机制（图片来源：参考资料[6]）

其中，单胺类神经递质如5-HT、多巴胺（DA）浓度降低，以及相关受体失调被认为是诱导抑郁症发生的主要原因之一。单胺类假说的提出也为抑郁症的治疗带来了革命性的进展，目前临床上得以广泛使用的抗抑郁药，其治疗作用大多在于影响5-羟色胺、去甲肾上腺素或多巴胺系统。比如：单胺氧化酶抑制药（MAOI）、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药（TcAs）、5羟色胺拮抗剂等。

此外，近年来科学界仍在继续探索抑郁症的深层发病机制。例如，特定肠道细菌被认为是抑郁症的潜在致病因子。2022年2月，一项在Cell子刊发表的研究表明，部分男性抑郁症患者肠道中睾酮降解菌与抑郁发病机制有关。同月，发表在Nature Genetics的论文表明，Morganella（摩根氏菌属）、Klebsiella等肠杆菌科会增加重度抑郁症的患病风险。另外，也有研究提出线粒体能量代谢障碍、下丘脑旁核PSD-93等可能是抑郁症的发病机制之一。

以单胺递质靶点为主的药物治疗时代

对抑郁症最早的记述出现在三千多年前的美索不达米亚平原，但直到上世纪中叶，抑郁症才进入药物治疗的时代。在这个时代，人类推出了两大抗抑郁药物，即单胺氧化酶抑制剂异烟酰异丙肼和三环类抗抑郁药丙咪嗪。尽管这些药物存在一定副作用，但它们的发现和问世，促使人们在神经生物学水平上观察和研究抑郁症，为进一步深入了解抑郁症以及抗抑郁药物的研发起了重要作用。

此后数十年，抗抑郁药物阵容不断扩编。从机制上看，目前上市的药物所针对的基本都是单胺递质靶点，如5-HT或去甲肾上腺素（NA）。根据作用机制或化学结构的不同可以分为：单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环类抗抑郁药（TCA）、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、选择性NA再摄取抑制剂（SNRI）、5-HT/NA双重再摄取抑制剂（SSRI/SNRI）、5-HT受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（SARI）、非典型抗抑郁药物（NDRI）等不同类别。

其中SSRI是最常见的种类之一，它以大脑中的血清素水平为靶点，对5-HT有高度选择性，副作用少，适用于各种类型抑郁症，在世界各国均被作为抗抑郁药的首选。其中，氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰这六个SSRI类产品，还被中国精神医学界形象地称为SSRI类的“六朵金花”。这几个药物各自有相应的适用症状和人群，在起效时间、副作用方面也不尽相同。

公开资料显示，抑郁症患者可能需要尝试几种不同的抗抑郁药物，才能找到能改善症状且副作用可控的药物。另外，抑郁症治疗越早开始效果就越好，即使是最严重的情况也可以得到治疗。当抗抑郁药与心理疗法都无法减轻症状时，患者可以尝试电休克疗法（ECT）和其它脑刺激疗法。

这些新型抗抑郁药值得期待

尽管当下已有很多抗抑郁药问世，但仍然有很大部分患者对现有疗法产生抗性。因此，产业界仍在不断探索新型抗抑郁药，这也有望给全球抑郁症患者带来希望。

图片来源：123RF

2019年3月，杨森公司开发的Spravato（esketamine）鼻喷雾剂在美国 获批 上市，与口服抗抑郁药物联用，用于治疗对已有疗法产生抗性的成年严重抑郁症患者。该药是氯胺酮的S镜像异构体。它通过调节谷氨酸受体功能，可能帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。已有抑郁症疗法大多通过作用于血清素信号网络，因此这一药物代表着一种创新作用机制。此后，该药还被FDA批准用于治疗伴有急性自杀念头或行为的抑郁症成人患者的抑郁症状，成为首个FDA批准的在24小时内显示减轻抑郁症状的药物。今年1月，该药已在中国递交上市申请并获受理。

2019年3月，首款针对产后抑郁症的创新疗法也在美国 获批 ，即SAGE Therapeutics公司开发的Zulresso（brexanolone）。这是一种GABAA受体的别构调节剂，它可以调节神经突触内和突触外GABAA受体的功能。在临床试验中，接受Zulresso治疗的妇女在三天内就可以获得显著改善，并且疗效可以维持长达30天。

另外，全球还有多款新型抗抑郁药已递交新药上市申请，例如：

• Axsome Therapeutics创新口服NMDA受体拮抗剂AXS-05。其作用机制与目前已有的大多数抑郁症药物不同，它由右美沙芬和安非他酮构成，并且使用了Axsome公司的代谢抑制技术。2021年4月，FDA已接受AXS-05治疗抑郁症的新药上市申请并授予其优先审评资格；

• 绿叶制药研发的1类新药盐酸安舒法辛缓释片（LY03005）。这是一款5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制剂。相比双重再摄取抑制剂，它有助于改善患者的快感缺失现象、认知能力以及性功能。2019年12月，该产品在美国申报新药上市申请。2021年6月，该产品又在中国递交新药上市申请并获得受理。

• 艾伯维每日一次给药的非典型抗精神病药物卡利拉嗪（cariprazine）。药效学研究表明，它可能作为部分激动剂，与多巴胺D3、多巴胺D2和5-羟色胺5-HT1A受体具有高亲和力。此前，该药已获批用于I型双相情感障碍相关抑郁发作的治疗。2022年2月，卡利拉嗪向FDA递交补充新药申请，用于正在接受抗抑郁治疗的重度抑郁症患者的辅助治疗。

• Sage Therapeutics和渤健联合开发的给药两周、每日一次创新口服疗法zuranolone。它是一种口服神经活性类固醇GABAA受体阳性别构调节剂，拟用于用于治疗重度抑郁症和产后抑郁症。2022年5月，zuranolone在美国启动新药申请的滚动递交，用于治疗重度抑郁症；

值得一提的是，近年来还有一种源于毒蘑菇中的致幻活性成分裸盖菇素（psilocybin）在抗抑郁症领域备受关注。之前多项学术研究证明了裸盖菇素在抑郁症和焦虑症中具有治疗潜力，结合心理支持可以在单次高剂量给药之后快速减轻患者的抑郁症状。此前，来自COMPASS Pathways的在研裸盖菇素疗法COMP360，已在治疗难治性抑郁症患者的2b期临床试验中达到主要终点；另一款来自Usona研究所（Usona Institute）的裸盖菇素还曾获得FDA授予治疗抵抗性抑郁症和抑郁症突破性疗法认定。

除此之外，全球还有其它抗抑郁症产品正在开发中，包括来自艾尔健（Allergan）旗下Naurex公司、索元生物、信立泰药业、灵北（Lundbeck）、NeuroRx等公司的在研产品。限于篇幅，本文不再一一介绍。值得注意的是，一些预防手段已经被证明可以减少抑郁症的发生，比如运动、健康的生活方式和饮食模式等。 希望随着科研人员对抑郁症发病机制的不断深入研究，以及相应疗法与药物的更新迭代，抑郁症的发病率能够有效降低，同时患者能够一扫阴霾，重新恢复健康和活力。

参考资料（可上下滑动查看）:

[1]COVID-19大流行使全球焦虑和抑郁患病率增加25%. Retrieved Mar 10 , 2022 .  from https://mp.weixin.qq.com/s/PAO0DudATi3LphoU2CQjjA

[2] AbbVie Submits Supplemental New Drug Application to U.S. FDA for cariprazine （Vrayla®） for the Adjunctive Treatment of Major Depressive Disorder. Retrieved February 22, 2022, from https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-submits-supplemental-new-drug-application-to-us-fda-for-cariprazine-vraylar-for-adjunctive-treatment-major-depressive-disorder.htm

[3] Axsome Therapeutics Announces FDA Acceptance and Priority Review of New Drug Application for AXS-05 for Treatment of Major Depressive Disorder. Retrieved April 26, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/04/26/2216607/33090/en/Axsome-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-and-Priority-Review-of-New-Drug-Application-for-AXS-05-for-Treatment-of-Major-Depressive-Disorder.html

[4] Sage Therapeutics and Biogen Initiate Rolling Submission of New Drug Application （NDA） to U.S. Food and Drug Administration for Zuranolone for the Potential Treatment of Major Depressive Disorder （MDD）. Retrieved May 2, 2022, from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-and-biogen-initiate-rolling-submission-new

[5] Fox M E ,  Lobo M K . The molecular and cellular mechanisms of depression: a focus on reward circuitry[J]. Molecular Psychiatry, 2019, 24（6181）:1.

[6] Qin X M ,  Zhou Y Z ,  Gao X X , et al. Research on the Pathological Mechanism and Drug Treatment Mechanism of Depression[J]. Current Neuropharmacology, 2015, 13（4）:-.

[7]Aust S, Brakemeier E, Spies J, et al. Efficacy of Augmentation of Cognitive Behavioral Therapy With Transcranial Direct Current Stimulation for Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online April 20, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.0696.

[8] Mayneris-Perxachs J , M Arnoriaga-Rodríguez,  Martin M , et al. Microbiota alterations in proline metabolism impact on depression through GABA and ECM homeostasis.  2021.

[9] 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等.  抑郁症基层诊疗指南（2021年） [J] . 中华全科医师杂志, 2021, 20（12） : 1249-1260. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20211020-00778.

本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

---