【年度巨制】2020肠癌年终盘点——转化研究进展

• 免疫微环境研究可否为MSS肠癌免疫治疗带来新的途径？

• 抗EGFR单抗的耐药机制的再探索？

• 肠癌液体活检的临床与科研价值？

• KRAS/BRAF突变与HER2扩增肠癌的药物治疗探索？

中山大学附属肿瘤医院的一项研究利用免疫微环境中对免疫治疗而言非常重要的一些细胞因子对肠癌进行免疫分型，可能有助于免疫治疗人群筛选。

另一项中国的研究则发现，KRAS/BRAF突变肠癌的免疫微环境存在差异：BRAF突变型的免疫微环境更倾向于免疫激活的环境，KRAS野生型肠癌的免疫微环境也似乎更有利于免疫治疗。这在一定程度上证实了之前临床上的一些发现：即BRAF突变患者和KRAS野生型患者免疫治疗的疗效相对更好。

基础研究也发现，SHP-2可以调节结直肠癌的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能，因此或可通过对SHP2的抑制而实现对免疫微环境的调节，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

一项研究发现，ctDNA检测出融合基因可能与抗EGFR单抗耐药机制相关，相比于肿瘤组织活检，液体活检的融合基因检出率更高，检出融合基因的患者，抗EGFR治疗的疗效会受到影响，ctDNA检出融合基因有可能会帮助发现抗EGFR单抗治疗耐药的患者。

另一项研究根据ctDNA检测的BRAF野生、BRAF V600E突变、BRAF Ⅱ/Ⅲ类突变分析抗EGFR单抗的治疗效果，发现BRAF Ⅱ/Ⅲ类突变患者的生存优于BRAF V600E突变患者，但差于BRAF野生型患者，因此ctDNA检测出BRAF Ⅱ/Ⅲ类突变可能与抗EGFR单抗耐药相关。

RAS低频突变指的是突变频率＜5%，研究发现二代测序法检测出的KRAS低频等位基因突变肠癌仍能从抗EGFR单抗治疗中获益，但低频突变者是否与野生型的患者获益完全相同，尚待进一步研究。

KRAS G13D突变肠癌，采用西妥昔单抗治疗有一定获益。

研究发现，组织与ctDNA检测KRAS/NRAS突变的一致率高达88.3%。

化疗后外周血RAS基因负荷显著下降，合理的解释就是RAS基因负荷下降与肿瘤负荷下降有关。在临床上，有时RAS突变患者在治疗后基因检测转为野生型，可能就是与治疗后RAS基因负荷下降以至于检测不到有关。

也有研究发现治疗后外周血RAS基因呈双向动态变化，即野生变为突变，突变变为野生，以前者更为多见。那么突变者转为野生型后是否可用抗EGFR治疗？值得探讨。

当前的研究显示，对于转移性结直肠癌切除术后 ctDNA监测可以有效预测复发，从而为后续治疗提供有价值的指导。

KRAS调节剂SOS1联合MEK抑制剂治疗KRAS突变肿瘤取得了很好的抑制作用。

由于SHP-2的TAM调节作用，以及在RAS/RAF通路中的作用，因此SHP-2抑制剂能增加BRAF与KRAS突变肠癌的抑制作用，今后或可在这类患者中尝试该药。

BRAF转录亚型可以分为2类：BM1和BM2。BM1亚型与KRAS/AKT通路激活有关，因此对BRAF与MEK抑制剂敏感。BM2亚型细胞周期检查点下调，因此对CDK1抑制剂敏感。简言之，BRAF转录亚型能够预测BRAF/EGFR/MEK抑制剂的疗效。对于三靶或双靶治疗疗效不好的人群，或许应该进一步确认是否为BM1。

HER2拷贝数能够预测转移性结直肠癌抗HER2治疗的疗效，这一点已得到业界的认可。

总之，NGS检测、液体活检的进步将使肠癌的治疗走向更精准，但是对于MSI状态的检测以及一些明确的突变的检测，院内的PCR Panel KRAS/NRAS/BRAF联合检测是一个低成本的、稳定的、准确度很高的选择，对于我们为患者做精准检测、精准预测、精准的动态观测都是非常重要且有价值的手段。基础研究的进展，将使肠癌的治疗走向更为精准化、更为个体化，未来可期。