Nature子刊：迷你肾脏类器官取得重大进展丨医麦黑科技

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2021年6月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--肾脏的发育主要由两个胚胎细胞群之间的交互信号诱导完成：上皮输尿管芽（ureteric bud，UB）和周围的后肾间充质。后肾间充质诱导了输尿管芽发生，并支持其发育和分支，最后形成集合管（collecting duct，CD）系统；同时，在输尿管芽不断发育诱导下，后肾间充质会分化成肾单位。肾单位与集合管共同完成泌尿功能。

当前大多数研发的肾脏类器官主要是对肾单位进行模拟，而对肾脏集合管系统的研究较少。输尿管芽或其成熟形态的集合管在肾脏器官发育中发挥着核心作用，输尿管芽或集合管发育缺陷通常会导致肾脏畸形、先天性肾功能不全或先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）。

鉴于此，在体外重建输尿管芽-集合管模型对于了解肾的分支形态发生（branching morphogenesis）有着重要意义，并有助于开发针对肾脏疾病的新疗法或预防、诊断方法等。

美国南加州大学的研究团队开发了一种输尿管芽-集合管3D类器官，可体外模拟输尿管芽分支形态发生，并与肾单位建立连接。输尿管芽类器官还可以进行基因工程改造，作为先天性肾脏和尿路畸形的疾病模型。研究成果于近日发表在Nature Communications期刊上。

这项研究中，研究人员首先利用小鼠胚胎肾脏的输尿管芽祖细胞成功建立了输尿管芽（UB）类器官。在化学定义的培养条件下，输尿管芽类器官能够发育成更成熟、更复杂的集合管（CD）类器官。

▲ 集合管类器官的形态与整体免疫染色分析

（图片来源：Nature）

输尿管芽-集合管3D类器官还有可能与其它肾脏结构相连，建立更完整的肾脏类器官。为探索这一可能性，该团队将小鼠输尿管芽类器官与3D培养的另一种小鼠细胞群——肾单位祖细胞，在体外进行混合。结果观察到分支形态的发生和肾单位诱导的肾脏发育重复过程，提示集合管系统与肾单位的连接。

▲ 染色分析确定远端肾单位与集合管的明显融合

（图片来源：Nature）

鉴于输尿管芽-集合管3D类器官的成功，除了小鼠胚胎肾脏的输尿管芽祖细胞，研究人员还利用人胎儿肾脏的输尿管芽祖细胞，以及表达双报告基因或无关报告基因的人多能干细胞，成功建立输尿管芽-集合管类器官。

▲ 从人类多能干细胞中生成输尿管芽-集合管类器官

（图片来源：Nature）

将高效基因组编辑应用于输尿管芽类器官，可以开辟3D类器官平台的更多应用。研究中采用了CRISPR/Cas9系统敲除类器官上的RET基因，证明了小鼠或人类输尿管芽类器官作为先天性肾脏和尿路畸形疾病模型的可行性。

▲ 敲除小鼠或人类输尿管芽类器官中Ret/RET基因的示意图

（图片来源：Nature）

总体而言，这些研究结果为小鼠和人类输尿管芽类器官模型重现肾脏发育和肾脏疾病提供概念验证。未来输尿管芽类器官或许还能作为其他肾脏疾病模型、构建更完整的肾脏类器官等。

类器官领域前景广阔

类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外3D培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。

2013年，类器官技术被Science誉为十大科技进展，2017年，又被Nature Methods评为生命科学领域的年度技术（Method of the Year 2017）。

类器官在各大研究领域都显示出强大的潜力，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验。此外，类器官在基因编辑、细胞疗法、器官移植等方面也具有十分广阔的前景。

国内近年来类器官的发展速度越来越快，在各种研究中已经展开了大量的工作，但是在成果转化市场应用方面，与欧美等国家还有一段距离，在未来希望中国类器官技术能够得到更好更快的发展。

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2021-06-scientists-big-mini-kidneys.html

2.https://www.nature.com/articles/s41467-021-23911-5#citeas

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