楷拓生物朴希俊：创新技术驱动，打造专业的mRNA CDMO

朴希俊博士

楷拓生物RNA工艺副总裁

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“紧俏”的mRNA工艺人才

大概在2020年下半年起，已经在美国学习工作多年的朴希俊突然发现，陆续有很多国内公司、投资人来找他，希望他能回国加入他们。

“几乎当时所有mRNA相关的公司都找过我。”他坦言，这或许跟自己的研究工作经历有很大关系。彼时，mRNA本来就很新，在国内想做mRNA需要到国外找人时，在Linkedin中搜“mRNA Process Development and Manufacturing”，能找到的中国人非常少。而朴希俊在美国Ultragenyx从事mRNA的工艺开发工作，博士、博士后期间也在美国从事核酸相关研究，累计在国际一流期刊发表相关论文12篇，总引用400多次，影响因子累计100以上。

“在新冠疫情之前，做mRNA的真不多。当时我在旧金山湾区，还特意查过，几乎只有Ultragenyx做mRNA。”他继续介绍，“我是mRNA工艺开发和分析开发的实验室的第一批员工，也是从0开始搭这个平台，最后用这个申报了IND，罕见病药物成功进入临床I期。”

mRNA应用领域广阔  图片来源：mRNA-Based Therapeutics

mRNA药物和mRNA疫苗不同，对于疫苗来讲，疫苗需要注射的剂量较小，国外两款新冠疫苗的剂量是30微克和100微克，在mRNA生产过程中的如果产生少量杂质可能还会起到佐剂的作用。但作为治疗罕见病用药，mRNA的剂量是数十毫克，如果工艺没有做好，注射进入体内后，病人可能出现强烈的不良反应，甚至是性命危险，“我们一直在优化工艺，将质量不断提高、成本降低。”在这个过程中，朴希俊博士还带领团队开发了有效去除mRNA生产过程中产生的双链RNA杂质的方法。

“双链RNA杂质是很难除掉的，常见做法是在mRNA合成好后，通过纯化过程去除。但如此一来，会损坏mRNA本身的完整度。” 朴希俊博士介绍道，“脆弱的mRNA怕剪切力、怕RNase、怕热、怕碱、怕二价离子……处理的时间越长，效果就越差。”他开发的这种方法是在合成过程中将双链RNA杂质去除，从而纯化过程也变得更简单，最后mRNA的完整度反而提高了。

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 “成事”需要一个mRNA团队

虽然找朴希俊博士的人不少，但他一直没有下决心回国。无论是mRNA的biotech，还是制药公司布局mRNA技术路线，他都觉得整个创新药研发过程涉及的环节太多，工艺开发只是其中一部分，不是他把工艺开发做好了，管线就能成功。

去年10月，楷拓生物的几位创始人找到了他。接触下来，朴希俊发现：“他们诚意很足、信心很足，已有的团队成员专业技能很强，而且和我刚好互补。”

做mRNA需要一个团队，从质粒、合成mRNA原液再到递送系统和分析部门的支持，他最擅长的是合成mRNA原液这个环节，但“仅有自己一个人是做不好mRNA的”。而楷拓生物已有成熟的质粒研制工艺平台和多路径的递送包裹工艺平台：“我回来前他们刚好缺了我擅长的这块，回来后很快就把整个链条全部走通了，质粒、合成mRNA原液、递送、分析几个环节完美结合。”

“如果是美国的CDMO公司来找我，我应该不会去，但国内的却不同。”在美国做CDMO成就感太低，但国内mRNA刚刚起步，积累的时间还不够，客户方和CDMO之间可以共同学习共同进步。作为拥有多年mRNA工艺开发经验，并把mRNA药物推进到临床GMP阶段的他，在国内的CDMO可以帮助到更多的客户。“这让我很有成就感。”他笑道。

今年3月，朴希俊博士回国加入了楷拓生物，任RNA工艺副总裁，主导mRNA工艺开发等工作。“这边工作氛围非常好，队友们也很给力，做起事情来比美国快太多了。”

一方面，楷拓生物的核心技术团队都曾经历过mRNA技术的探索阶段，曾蹚过不少坑，积累至今再遇到那些坑就自然懂得绕过去或跳过去。很多事情一次就能成功，效率自然就高。另一方面，楷拓生物有自己的分析检测平台，“工艺开发除掉了什么杂质，最后mRNA完整度增加了多少，加帽率提高了多少等是需要强大的分析支持。”

有些国际上的Biotech没有完全建立自己的分析平台，需要将样品送至其他洲的CRO公司进行分析，往往等到有结果反馈时都已经过去一个月。相比之下，楷拓生物已经成功建立了自己的分析平台，“mRNA分析开发和质量控制团队的核心成员之一是从哈佛回来的博士，在诺贝尔奖得主的实验室工作过，能力很强。”目前，楷拓生物的分析平台建立了质粒、mRNA、LNP包裹制剂的专属与非专属性分析方法，还有药物质量研究、放行检测、稳定性考察等服务。他感慨：“把样品送过去，第二、三天就分析好了。效率太高了！”如此一来，工艺优化的速度也大大加快。

“我们计算过，在楷拓生物从一个分子构建到概念验证、CMC，到最后将会GMP产品，帮助客户申报IND，顺利的情况下9-10个月就可以完成。”楷拓生物聚焦核酸技术平台，重点布局从质粒到RNA的端到端全流程服务，实现质粒、mRNA、LNP包裹、无菌灌装一站式全流程服务。强大的团队协作能力，顺畅的流程，让朴希俊对自己回国的决定很是满意，“楷拓生物的团队超出了我的预期，感觉非常好！”

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无限可能的楷拓生物

楷拓生物成立于2021年6月。短短一年左右的时间，发展迅速。目前已经在苏州和武汉设立了研发中心和产业化基地，在建GMP厂房面积超过10000m²，建有1-500L的质粒产线4条，2-20L的mRNA产线2条，微流控和Max Mix技术路线的LNP生产线3条以及1条西林瓶无菌制剂灌装线与1条预充针制剂灌装线。同时配备了质控实验室及研发场所，研发中心实验室超过2000m²。

“楷拓生物是一个技术驱动型的细胞基因治疗和核酸药物CDMO公司。”他强调，公司立志打造顶尖工艺技术平台，目前已经打造了包括质粒工艺平台、RNA工艺平台、递送包裹工艺平台和分析检测平台四大技术平台。

“CDMO如果只做Manufacturing，那就仅是帮人代工，这不是楷拓生物成立的初衷。楷拓生物更重要的是要把Development做好。但要把Development做好，仅仅技术是不够的。”他表示，“如果没有真正参与正规mRNA公司的药品开发过程，没有几年的经验，对mRNA这个领域的理解、对技术的掌握是不够的。”

而且，楷拓生物的核心团队来自美国哈佛大学、美国加州大学圣地亚哥分校、美国俄亥俄州立大学、瑞典斯德哥尔摩大学等国际知名学府以及国际国内顶尖生物医药公司，在mRNA领域均拥有丰富的研发、技术和管理经验，曾成功将多款mRNA疫苗和药物推向临床、甚至产业化阶段。“mRNA这个领域太新了，而制药的发展需要经验的积累，我们都在以往的经历中学习掌握了不少。”

mRNA作为生物医药新技术领域，还有许多的挑战。目前，国内还没有一个mRNA药物获批，最接近获批的是mRNA新冠疫苗。“但mRNA的应用范围不仅仅是流行病疫苗，还有很多，如肿瘤、罕见病、基因编辑、细胞疗法等。不同的应用对mRNA的关键质量属性（CQA）并不一样。”因此，哪怕是在新冠疫苗上有一些经验积累，也不能完全覆盖整个mRNA领域。“mRNA还有许多需要注意的地方。”无论是完整的开发链条上的经验，还是更广泛应用范围的开发经验，都需要继续探索。

“如何理解工艺上的参数对CQA的影响，CQA又如何影响在动物和临床上的表现，还有放大生产、递送系统都还需要经验积累。”他以递送系统为例，现在递送系统专利主要是国外的专利，国内企业要做，是买专利，还是开发新的系统？即便使用国外专利，因为mRNA药物大多数是静脉注射，被肝脏吸收的较多，因此对肝脏类疾病作用较好，但靶向其他器官又将如何？目前靶向递送mRNA药物吸引了业界很大的注意力，也有一些前沿研究，但管线尚未推进至临床阶段。

“甚至再往上游从分子构建开始，序列的筛选也是有挑战的，因为还没有建立关联性研究。”一个序列设计与到最后mRNA在临床和动物上的表现之间的联系，还没有真正地建立，“有些序列的翻译蛋白多，有些序列可能双链RNA杂质少，有些序列可能mRNA完整度高，但是到底是哪一个特性使其在动物上或临床上表示好，这件事情大家还不够清楚。”他坦言。

但幸运的是，比之biotech或布局mRNA的制药公司，楷拓生物拥有更完整的技术平台；比之其他CDMO公司，楷拓生物拥有更多的mRNA开发经验。而且，其核心团队在国外时主要在甲方药厂，“生产部门只是按要求把东西生产好，对产品在动物上、临床上的表现并不了解的。”他继续解释，而甲方药厂作为最想把药做好的人，掌握着从工艺到动物、临床表现之间的联系，“当客户在动物或临床上遇到了问题，我们能迅速找到原因，知道应该如何调节，可以给予帮助。”

也正因如此，楷拓生物仅成立数月，至去年底就累计了5000万左右的订单，“目前已经交付了几个项目，还有十几个项目在手”。今年，楷拓生物依然发展迅速。“现在人数已经超过了170人，到年底要到300人。”至于未来，他坦言：“我们会把目前的技术平台做扎实，同时在质粒、mRNA合成、递送、分析四个平台的基础上，不断探索和应用新的技术。”

正如楷拓生物联合创始人、CEO王潇博士在司庆一周年时的寄语：“我们展望楷拓生物无限可能的未来， 向‘成为新一代创新生物科技行业之楷范’的目标一步一脚印地迈进。”