Nature | 开发体内分离肿瘤相关抗原新方法，破译肿瘤免疫组肽进化

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关键词： Nat瘤新方法Nature免疫抗原肿瘤

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-08-06

撰文 | 雪月

责编 | 兮

肿瘤的免疫监视需要MHC-I递呈抗原肽。而且肿瘤免疫疗法的成功引起了人们对免疫识别的浓厚兴趣。MHC-I递呈的肽主要来源于细胞内蛋白质的蛋白水解，可以产生多种肽-MHC-I复合物，统称为免疫肽组immunopeptidome。目前对MHC-I 相关肽进行分析的方法还仅限于体外或者肿瘤裂解物。这些方法限制了对体内肿瘤抗原提呈模式的研究，以及这些方法也使我们对动态的、依赖于环境的免疫组肽缺乏理解。

近日日，David H. Koch 癌症研究所和MIT的Tyler Jacks团队在Nature上发表题为 Deciphering the immunopeptidome in vivo reveals new tumour antigens 的文章。 该研究开发了一项能够从体内分离特异性肿瘤相关抗原，揭示免疫组肽的相关变化。

作者首先设计了一个cre诱导型外显子，将高度特异性亲和标签StrepTagII编码进入H2-K1基因中，在成熟的H2-Kb蛋白中StrepTagII就会整合其中。同时cre重组酶激活致癌基因KrasG12D和双等位基因缺失 Trp53，这样就能够实现从体内纯化出肿瘤特异性MHC-I复合物。

接下来作者将此系统应用于肺腺癌中。使用免疫沉淀的方法，作者从健康肺和16周的荷瘤肺分离出H2-Kb 肽，并将这些与从16周的KP/KbStrep 肿瘤（Tumour-Strep）分离出来的肿瘤细胞特异性的StrepTactin亲和肽段进行比较。与健康组相比，肿瘤相关肽发现了438种。其中246种是传统抗体方法鉴定出来，192种是Tumour-Strep特异性的。这表明细胞特异性分离MHC-I肽可以提供更深入的免疫肽覆盖度。

最近有研究表明，肺腺癌肿瘤细胞会逐渐失去AT2的特征。于是作者比较了肺腺癌和AT2细胞的免疫组肽。作者比较了AT2肽和肿瘤8周、12周、16周的肿瘤肽。作者发现随着肿瘤细胞失去AT2特征，在肿瘤免疫组肽中也会有相关平行的变化。为了进一步了解肺腺癌免疫肽的进化，作者将先前发表的AT2、早期、中期和晚期肺腺癌的单细胞转录组数据进行肽衍生基因特征分析。作者发现晚期特征与AT2的特征相关性降低，而是与胃上皮特征相关性增加。作者还发现CD8+T免疫细胞耗竭会较少特异性MHC-I肽数量。而用CD40抗体和FLT-3L诱导CD8+T细胞浸润会增加未被鉴定的免疫肽的数量。这些结果表明肿瘤细胞相关抗原的呈递是一个高度整合和复杂的过程，受到细胞进化特性和微环境的极大影响。而作者制作开发的这套系统可以捕捉到这些重要特征。

最后作者评估鉴定出的肿瘤特异性的抗原对肿瘤免疫的影响。作者发现在肺腺癌中有135个反复出现的肽，但是未在健康组织中观察到，作者称为非突变肿瘤特异性抗原。作者又指定了另外147种仅在一个组织（不是肺）上发现的肽为肿瘤相关抗原。作者利用三个非突变肿瘤特异性抗原和五个肿瘤相关抗原制成混合肽疫苗。通过这种方法作者发吸纳了三种免疫原性肽。

本研究开发的一种小鼠模型，可以从体内分离出特异性MHC-I复合物。应用该系统可以揭示免疫肽组在肿瘤进展过程中的进化状态。这增加了将肿瘤发展的不同阶段与肿瘤抗原特异性T细胞靶标不断变化相联系的可能性。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04839-2

制版人：十一

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