Nat Commun：揭示T细胞借助微弱的驱动力检测外来入侵者的分子机理

此前研究人员认为，作用于配体参与的T细胞受体（TCRs）的机械力会参与到T细胞的抗原识别过程中，然而这种机械力的大小、扩散程度及时间行为并未被很好地进行研究和定义。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Temporal analysis of T-cell receptor-imposed forces via quantitative single molecule FRET measurements”的研究报告中，来自维也纳技术大学等机构的科学家们就通过研究追踪了这种微小的力量，以及T细胞是如何检测外来入侵者的。研究人员发现，T细胞能像粘性手指一样使用它们的抗原受体。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22775-z

T细胞在机体免疫系统中扮演着关键角色，其能通过利用所谓的T细胞受体来检测危险的入侵者或机体中的癌细胞，随后就会诱发一定的免疫反应；在分子水平上，这种识别过程目前并未被科学家们很好地理解。

这项研究中，研究人员分析了当抗原被识别时T细胞中发生了哪些机械过程，当T细胞移动时，T细胞受体能以一种微弱的力量拉动抗原，这种力量大约为5皮牛（大约0.0000000005牛顿）。这并不足以打破T细胞受体和抗原之间的结合，而且还能帮助T细胞发现是否它们确实能与正在寻找的抗原相互作用。

研究者Johannes Huppa解释道，每个T细胞都会很好地识别一种特定的抗原，为了做到这一点，其表面上大约有10万个同类型的T细胞受体。当病毒攻击机体时，受感染的细胞就会在其表面呈现多种病毒蛋白片段，T细胞就能检查细胞是否存在这种抗原，这是通过锁钥原理来发挥作用的。对于每个抗原而言，机体必须产生与T细胞受体匹配的T细胞，简言之，每个T细胞只会识别一种特定的抗原，随后引发一定的免疫反应。

设计基于荧光共振能量转移的传感器用来在单分子水平上检测驱动力。

图片来源：Göhring, J., et al. Nat Commun 12, 2502 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22775-z

这种特定的抗原，更准确地说，能够展现出与T细胞受体完全匹配的任何抗原蛋白片段都能够形成某种程度上的稳定结合，而需要T细胞回答的问题则是，抗原和受体之间的结合到底有多稳定？比如说，我们希望找到是否一个表面拥有一定的粘性，然后测试该表面与我们的手指之间的结合到底有多稳定？我们触摸表面并将手指拉开直至其脱落，这是一种很好的策略，因为这种拉开行为能够迅速且轻松地为我们提供关于手指和表面之间吸引力的相关信息。

从原则上来讲，T细胞也是这样做的，其并不是静态的，而且会不断变形，其细胞膜也在不断运动。当一个T细胞受体与抗原结合时，细胞就会施加一个稳定增加的拉力，直到结合处最终断开，这或许就能提供关于是否细胞正在寻找抗原的相关信息。

研究者Janett Gohring博士说道，这个过程实际上能被测量，甚至在单个分子水平上也是如此。研究人员使用了一种特殊蛋白质，其行为几乎像一个完美的纳米弹簧，对蛋白质施加的牵引力越大，其就会拉伸地越长，而通过特殊的荧光标记分子，研究人员就能测定蛋白质的长度发生了多大的变化，从而就能提供关于驱动力发生的相关信息。基于这种方式，研究人员就发现，T细胞通常能够施加一种高达5pN的力量，即便使用了这样一种微小的力量也能将受体与抗原分开，相比之下，人们必须同时拉动超过1亿个这样的弹簧，才能用手指感觉到粘性的存在。

设计基于荧光共振能量转移的传感器用来在单分子水平上检测驱动力。

图片来源：Göhring, J., et al. Nat Commun 12, 2502 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22775-z

综上，在分子水平上理解T细胞的行为改变是医学研究领域的一大飞跃，研究结果揭示了T细胞如何利用驱动力来检测外来入侵者，其中不仅涉及到了一定的化学作用，而且机械作用也扮演着重要角色。

原始出处：

Göhring, J., Kellner, F., Schrangl, L. et al. Temporal analysis of T-cell receptor-imposed forces via quantitative single molecule FRET measurements. Nat Commun 12, 2502 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22775-z