年度盘点丨郭军教授：2020年晚期黑色素瘤领域的研究进展

随着晚期黑色素瘤进入靶向和免疫治疗时代，双靶、双免方案均已成为BRAF突变型不可手术切除黑色素瘤的治疗推荐。靶向+免疫的组合能否进一步改善患者预后？在2020年公布了COMBI-i、IMspire 150研究结果后，目前已有三项此类全球临床研究。

• 2018年ESMO报道的KEYNOTE-022研究，对比帕博利珠单抗±达拉非尼+曲美替尼，结果未达到主要终点，三药组和两药组的中位PFS分别为16.0个月和10.3个月（P=0.04287），无统计学差异（研究预设P值为0.025）。

• 2020年AACR报道的IMspire150研究，对比维莫非尼+考比替尼±阿替利珠单抗，结果达到主要终点，三药组和两药组的中位PFS分别为15.0个月和10.6个月（HR 0.78；95%CI：0.63~0.97；P=0.025）。

• 2020年ASCO报道的COMBI-i研究，对比Spartalizumab±达拉非尼+曲美替尼，结果显示未达到主要终点，三药组和两药组的中位PFS分别为16.2个月和10.2个月（HR 0.82，95%CI：0.655~1.027，P=0.042），无统计学差异（研究预设P值为0.025）。

表1. 三项双靶联合免疫治疗研究的数据汇总

郭军教授点评：在BRAF突变型晚期黑色素瘤双靶联合免疫（BRAFi+MEKi+PD-1）一线治疗方面，2020年积累了来自三项重磅全球研究的循证医学证据。虽然这些研究中仅有一项获得阳性结果，但整体上可以看到，对于肿瘤进展快的、LDH水平高的高危患者，靶向联合免疫疗法获益更好；其次，不同研究中的药物选择、用药顺序、药物毒性等方面也有差异，未来还需要在方案设计、减毒增效以及生物标志物等方面做更多探索。

靶向治疗具有起效快、有效率高的特点，但存在爆发耐药；而免疫治疗起效慢，但整体的获益趋势更长。虽然目前双靶和免疫治疗均已成为BRAF突变型晚期黑色素瘤的治疗选择，但有关靶向序贯免疫还是免疫序贯靶向的排兵策略尚未有共识。

• 2020年ESMO报道的SECOMBIT研究，设计了3种靶向和免疫的序贯策略：A组先双靶（BRAFi + MEKi），进展后换用双免（PD-1+CTLA-4）；B组先双免，进展后换用双靶；C组为B组方案前增加8周双靶诱导期。中位随访17个月，主要研究终点OS尚未成熟，而其他次要终点见表2。

表2. SECOMBIT研究随访17个月的次要终点数据

郭军教授点评：从前述三项global研究也可见，对于进展速度较快的高危患者，在双靶基础上联合免疫治疗的获益趋势更明显，而对于进展速度较慢的低危，单独靶向或者免疫治疗仍是重要的一线治疗选择，但是应该先选靶向还是免疫？这项SECOMBIT研究头对头比较了三种序贯策略，虽然该研究的OS和最终PFS仍未知，但整体来看，“靶向-免疫”（A组）或者“靶向-免疫-靶向”（C组）的优势更明显。实际上，IMspire150研究也是在免疫治疗前加入了靶向诱导期，有助于提高后续治疗的肿瘤免疫原性。这种用药策略可能是未来的一个方向，非常值得大家期待。

在PD-1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂治疗中，黑色素瘤是最早引入临床的瘤肿。近年来，有越来越多的黑色素瘤研究开始率先关注免疫耐药后的治疗策略。2020年报道了以下几方面的最新进展。

• 免疫+靶向——2020年ESMO大会报道的LEAP-004研究，纳入103例晚期黑色素瘤患者（28.2%免疫进展，32%靶向进展），帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐组合”，在总体人群中ORR为21.4%，免疫耐药人群中为31%。

• 双免疗法——2020年ASCO报道的一项PD-1单抗进展后的双免研究，是全球首个最大的PD-1进展后双免治疗（IPI+PEMBRO）的前瞻性研究，结果显示ORR为31%（4例CR，17例PR），mPFS为4.7个月，6个月PFS率为45%。

• TILs疗法——2020年ASCO报道的C-144-01研究，纳入了66例既往免疫、靶向多线治疗进展患者，利用肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）治疗的ORR为36.4%（2例达到CR，22例达到PR），DCR为80.3%，mDOR仍未达到。

郭军教授点评：黑色素瘤是靶向治疗、免疫治疗等众多创新疗法率先试水的瘤肿，很多研究都走在了其他瘤肿的前列，可谓肿瘤创新疗法的“风向标”领域。在免疫治疗时代来临之际，已经有很多研究开始探索免疫耐药后的选择，比如今年报道的“可乐组合”展现了很好的潜力。此外，近年来像IL-12制剂、TLR1/TLR2激动剂、溶瘤病毒等创新疗法，也在黑色素瘤领域开展了临床研究。我们相信这些创新疗法很快会得到令人期待的结果，为免疫耐药后的患者提供更多的选择，进一步延长患者生存和提高患者生活质量。

回首2020年，中国同道在黑色素瘤领域孜孜以求地探索，留下了许多高质量的、有影响力的临床研究，使得我们在国际黑色素瘤领域的地位得到提升。郭军教授指出，我们在黏膜型和肢端型黑色素瘤方面的研究成果尤其丰硕，除了因为这两型在亚洲更常见以外，也离不开中国学者的合作和创新。

2020年，北京大学肿瘤医院黑色素瘤团队提出的PD-1单抗联合阿昔替尼方案研究，入选ASCO大会口头报告。该方案治疗晚期黏膜黑色素瘤的ORR为48.3%，是目前国内外已报道的此类型患者中有效率最高的治疗方案，而且耐受性良好，已经得到国际同道的认可并开始临床应用。这是中国学者主导的能够影响国际黑色素瘤治疗标准的创新研究。

国内还有大量正在进行的临床研究，包括我们自己主导的以及与全球联合的大型研究，比如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂对比PD-1抑制剂+大剂量干扰素在肢端型黑色素瘤辅助治疗的RCT研究，这是全球非常期待的一项重磅研究。此外，国内的几项黏膜型、肢端型新辅助治疗研究也纳入了国际研究团队，并将在今年拿出一些令人振奋的初步结果。

展望2021年，相信中国黑色素瘤领域也将是丰收的一年！在中国同道的努力下，我们会交出更漂亮的成绩单，尤其是在黏膜型、肢端型黑色素瘤领域将带来更多影响国际的研究成果。