从Thrive、Freenome、Exact等肿瘤早筛公司，谈Illumina收购Grail的战略布局

来源：汉靓的医药科技前沿

在Grail公司公布招股说明书之际，就打算专门写一期Grail的介绍。但没想到的是，在Grail公开IPO招股书不久，Illumina宣布拟以80亿美金的价格把Grail纳入旗下，此举更是引发不少争议，导致Illumina的股价连连受挫。那么，Grail公司的产品和研发进展究竟如何，和其他几家肿瘤早筛热门公司，例如Thrive、Exact Science、Freenome等比较又如何，以及该收购对Illumina的影响几何？这也是本期想和大家讨论的话题。此外，在本次节目构思的过程中，Exact Science宣布以21.5亿美金的价格收购Thrive，更是让肿瘤早筛成为近期热点。

本期的内容主要分为如下三个部分：1）详细介绍Grail；2）其他几家具有代表性的肿瘤早筛公司介绍；3）总结本期内容&Illumina收购Grail的战略讨论。

第一部分：Grail肿瘤早筛产品的详细介绍

从2015年Illumina公司内部创立到后来从上市公司体内分拆至今，Grail的目标一直是以NGS为技术平台，研发多癌症早筛的血液检测产品，使命是“Detect cancerearly, when it can be cured”。

1.1 Grail的最新产品管线

根据Grail今年递交的招股说明书，可以看到其最新的产品管线包括三款产品。

1)  Galleri：这是一款基于最新临床研究(CCGA-2)推出的泛癌种肿瘤早筛产品，公司计划通过CCGA-3的临床研究数据（已入组完成）和正在进行的PATHFINDER研究继续验证Galleri，从而在2021年以LDT的形式推入临床市场。此外，计划后期通过STRIVE等研究数据，在2023年向FDA递交PMA申请。

2）DAC检测产品（DiagnosticAid for Cancer Test）：一款针对癌症疑似人群推出的辅助检测产品，计划2021年下半年以LDT的形式推入市场。

3）MRD检测产品（MinimalResidual Disease Test）：通过检测癌症患者血液中的最小残留病（MRD），从而指导后续治疗。Grail计划和药企合作推进该产品的研发，并有望在2021年上半年得到初步数据。

Galleri作为公司目前最核心和进展最快的产品，我们下面详细分析公司对于该产品的临床研究设计方案和已经公布的研究结果。

1.2 Grail的临床研究方案

图1展示了Grail的临床研究方案，包括四大项临床研究，分别是CCGA、PATHFINDER、STRIVE、SUMMIT，截止至2020年8月底，已经入组11.5万人群，且已公布约9,500名受试者的临床研究数据。

图1：Grail的临床研究方案

资料来源：Grail的招股书

我们这里首先介绍CCGA（Ciruculating Cell-free genome Atlas Study）研究， 这是一项回顾、纵向跟踪研究，入组了15,254名受试者，包含56%的新诊断癌症患者以及44%未患癌人群，CCGA研究用于发现、训练和验证Galleri和DAC，且已经通过7,287名参与人群，达到此目的。Grail已完成CCGA的入组，跟踪研究还在进行，CCGA研究又分为三个亚组研究（分别是CCGA-1、CCGA-2和CCGA-3），详见图2。

图2：CCGA研究的三个亚组研究

资料来源：Grail招股书

1）CCGA-1

作为Grail进军肿瘤早筛的第一个临床研究，入组了2,800名参与者，为了检测癌症以及定位癌症信号，该研究主要尝试了三种手段，包括：A）通过检测单核苷酸突变（single nucleotide variants）和小变异（small variants），分析癌症相关基因突变；B）通过全基因组测序，分析体细胞拷贝数变异（CNV）和cfDNA片段属性，以及C）采用WGBS（全基因组甲基化测序）分析甲基化模式。

最终结果表明：第三种方法优于前两种，且在定位癌症信号方面具有优势。在此基础上，Grail优化了检测方式，推出了一种靶向甲基化检测方式（Targeted MethylationApproach）。

Grail认为：和传统的肿瘤相关基因检测不同，人类基因组拥有3000万个甲基化位点，为癌症检测提供了广泛的信号源，且较少受到生物信号和技术信号的干扰。

关于甲基化测序，在我们之前的节目中，也有过详细介绍，有兴趣的小伙伴可以参考20期（

2）CCGA-2

CCGA-2研究共包含了6700名受试者（4487名来自CCGA以及2,202来自STRIVE），其中2,482名是癌症患者，另外4,207名是非癌症患者，基于CCGA-2研究推出的泛癌种肿瘤早筛产品Galleri的关键表现如图3所示。

图 3：Galleri的检测数据（基于CCGA-2研究）

资料来源：Grail的招股书

关于图3，有如下几个要点和大家讨论：

A）Galleri检测癌症类型超过50种

对于Galleri可以筛查超过50种类型的癌症，其中超过45种目前缺乏推荐的筛查手段，美国预防服务工作组（USPSTF）推荐的癌症筛查手段仅针对5项癌症，分别是：肺癌（高风险吸烟者）、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌和结直肠癌。

B）Galleri的敏感性、特异性和PPV（阳性预测值）

在CCGA-2研究中，Galleri对于I-III期所有癌症检测的敏感性达44%，对于12种致死率高的特定肿瘤类型，敏感性可以提升至67%；整体的检测特异性达99.3%（0.7%的假阳性率）。

在Grail的招股书中，公司重点强调了PPV（阳性预测值）指标的重要性，即诊断结果是阳性的患者中真正的阳性患者（PPV=真阳/(真阳+假阳)），并认为PPV是对多癌种筛查临床上最相关的指标，且PPV受敏感性、特异性以及疾病流行病学的影响，从图4可知，Galleri的PPV达到43%，且和其他USPSTF推荐的癌症筛查方式相比，在特异性和PPV指标都有一定的优势（除了肠镜作为肠癌筛查的金标准）。同时，对比Galleri的泛癌种检测，传统的单癌种筛查手段，累计检测会产生更高的假阳性率。

图4：PPV和假阳性率比较（Galleri VS USPSTF推荐的其他癌症筛查手段）

资料来源：Grail的招股书

C）癌症信号的定位

在CCGA-2研究中，Galleri对96%的样本进行癌症信号定位，正确率达93%。泛癌种的早筛检测，癌症信号的定位至关重要，将为后续的进一步确诊和诊疗提供依据，这也是为什么我们在上文提到的Galleri选择甲基化检测进行肿瘤早筛技术路径的原因，Grail认为人类基因组丰富的甲基化信号，可以反映组织的差异化，所以甲基化检测对于定位癌症信号具有天然的优势。

3）CCGA-3

CCGA-3是一个正在进行的临床研究，已完成入组，用于进一步的验证Galleri，从而支持Galleri在2021年以LDT的形式推出市场。

以上就是Galleri已经完成入组并披露部分研究数据的大型临床研究CCGA的最新进展，从图1可以看出，Grail后续还需要进行三个大型的前瞻性临床研究分别是PATHFINDER、STRIVE以及SUMMIT，用于Galleri的验证、支持Galleri获得FDA批准，以及对于高风险人群的肺癌筛查（SUMMIT），这里就先不展开了。下面我们和大家讨论Galleri的市场潜力。

1.3 Galleri的商业化前景讨论

我们曾经讨论过Guardant的肠癌早筛产品LUNAR-2的潜在市场空间，LUNAR-2旨在针对3000万需要接受肠镜筛查的人群以及其他癌症高风险人群。

和LUNAR-2早期以单癌种肠癌为首选研发方向不同，Galleri是一款泛癌种筛查产品，针对50-79岁的无症状人群（目前这部分人群在美国达1.07亿）。Grail预测至2035年，当检测人数达1.5亿次，检测价格在300美金（假定推出之初价格定在1,200美金），NGS为基础的肿瘤早筛市场约460亿美金（注：加上NGS-based的癌症治疗选择和癌症监测市场，共750亿美金），详见图5。

图5：NGS肿瘤检测市场预测（2020-2035）

资料来源：Illumina

1.4 Grail的总结

以上和大家介绍了Illumina拟收购的癌症早筛公司Grail的最新研发数据和潜在市场前景，我们可以总结出：

1）Grail经过CCGA-1临床研究的摸索，把靶向甲基化检测作为泛癌早筛的技术路径，同时，Grail认为甲基化检测对于癌症信号定位有着天然的优势；

2）基于CCGA-2的临床研究推出的核心产品：泛癌种检测产品Galleri可以检测癌症类型超过50种，其中超过45种都缺乏标准癌症筛查手段，检测的敏感性和特异性分别达到44%和99.3%，不过Grail认为PPV是泛癌种筛查最重要的临床指标，Galleri的PPV=43%；

3）无论计划2021年Galleri作为LDT推出，还是2023年向FDA递交上市申请，还需要大型、前瞻性临床研究的验证，所以Grail正在推进后续STRIVE、PATHFINDER等研究。

4）Grail对于NGS为基础的癌症检测市场前景进行了预测，预计2035年达750亿美金（包括早筛、治疗选择和癌症监测）。

当然除了Grail，其他具有代表性的癌症早筛公司近况又如何呢？请看第二部分。

第二部分：Thrive、Freenome、Exact等几家肿瘤早筛公司的近况

关于其他具有代表性的肿瘤早筛公司的最新进展，在包括Guardant的LUNAR-2、Thrive的CancerSEEK、和瑞基因的肝癌早筛产品等，在本期的节目中再和大家更新一下最新的情况，并和Grail的Galleri进行了比较，详见表1和表2。

表1：具有代表性的基于血检的泛癌种早筛产品

资料来源：公开数据收集

表2：具有代表性的基于血检的单癌种早筛产品

资料来源：公开数据收集

资料来源：公开数据收集

2.1 Thrive Earlier Detection的CancerSEEK

Thrive是一家致力于多癌种早筛研发的公司，成立于2019年5月，但其核心产品泛癌种筛查产品CancerSEEK在Johns Hopkins已研发多年，且Thrive成立之初就获得1.1亿美金的A轮融资（由Third RockVentures领投）。和Grail的早筛检测原理不同，CancerSEEK检测ctDNA的基因突变以及血液中的蛋白质标志物，CancerSEEK的临床表现数据，可以参考两篇发表在Science的文章：

1）2018年发表的一个回顾性研究（如表1所示；Cohen et al., Science 359,926-930; 2018），对于1817名受试者进行8种癌症的筛查（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、肠癌、肺癌和乳腺癌），检测的敏感性在69%-98%之间，特异性超过99%;

2）2020年发表的一个大型、前瞻、干预性临床研究Detect-A结果 （如表1所示；A.M. Lennon et al., Science 10.1126/science. abb9601; 2020）。

Detect-A入组了10,006名65-75岁，无症状和无癌症历史的女性人群，在两次CancerSEEK的血液检测（初步检测+确认检测）都呈阳性，并经过多学科审查委员会（MRC）审议和影像学筛查后，确定26名癌症患者（涉足10个部位）。

Detect-A研究展示的早筛血液筛查（包括两次使用CancerSEEK检测）的敏感性和特异性分别是27.1%和98.9%，PPV=19.4%；当PET-CT在血液检测后使用，整体上提高检测的特异性（即降低假阳性患者人数）至99.6%，以及提高PPV至28.3%。

Detect-A研究，在血液癌症早筛领域有着非常重要的意义，是首个在真实世界中，前瞻、干预基于血检的癌症早筛研究。另外，我们也可以看到Thrive对于癌症早筛有着和Grail不同的见解，比如，在Detect-A研究中，癌组织溯源需要依靠PET-CT定位，同时Thrive认为，在现阶段，仅仅依靠血液检测，很难做到高特异性的癌组织溯源。

当然在临床中采用CancerSEEK进行两次检测的方式并不方便和高效，公司未来将推出优化产品，仅需要检测一次。

2.2 Exact Science的泛癌种和肝癌早筛检测产品

肿瘤诊断公司ExactScience成立于1995年，2014年推出粪便DNA检测的肠癌早筛产品Cologuard之后，也同样进军血液早筛领域。在血液早筛领域，公司不仅和梅奥诊所合作，研发肝癌早筛血检产品，也致力于研发泛癌种的血液早筛产品（详见表1）。

1）肝癌早筛检测：2019年的11月，公司展示了443个受试者肝癌筛查数据（135名HCC，即肝细胞癌患者和308名对照组），检测血液中的6个生物标志物（4个甲基化的DNA标志物和2个蛋白质标志物），展示了80%的敏感性和90%的特异性，该肝癌早筛检测也被FDA授予了突破性医疗器械。

2）泛癌种早筛检测：今年9月，Exact Science展示了公司旗下在研的涉足6个癌种（食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌）的泛癌种早筛检测产品的最新研究进展，该产品检测5个甲基化标志物和3个蛋白质标志物。对于437个样本（180个癌症患者样本和257个对照组）展示了整体检测的敏感性是86%，特异性达95%。该消息的公布，也让Exact Science当天股价大涨27%。

我们可以看到Exact分享的泛癌种检测数据还属于比较早期，相比竞争对手Grail还是Thrive，临床研究的规模都小很多，这或许也是Exact在本周宣布以21.5亿美金收购Thrive的原因：为了加快和加大在肿瘤早筛领域的投入。

2.3 Freenome的多组学AI检测平台

Freenome也是一家致力于液体活检癌症早筛公司，2014年在美国加州成立，且在2020年8月，完成C轮融资，募资金额达2.7亿美金， Freenome对于癌症早筛采用了一个多组学AI平台，融合了肿瘤和非肿瘤信号。例如，Freenome的肠癌早筛产品（目前进展最快），包含了cfDNA的基因组测序、表观遗传学标志物和蛋白质标志物的检测。

今年的ASCO会议上，公司披露了肠癌早筛的最新数据（详见表2）。在对32名CRC患者和539名肠镜确诊为阴性的受试者肠癌筛查结果：敏感性和特异性分别是91%和94%。

在该研究中，52%的受试者也同时进行了FIT（粪便免疫化学）检测，Freenome的肠癌早筛检测和FIT检测相比，在特异性一致（96%）的情况下，敏感性明显高于FIT（100% vs 67%）。此外，在今年5月，Freenome在肠癌早筛领域启动了大型（计划入组14,000名受试者）、前瞻、注册性临床研究PREEMPT CRC。

2.4 Guardant的LUNAR-2

关于Guardant的LUNAR-2，我们在之前的节目中也是多次提及，例如最新的也同样融合了基因组分析和表观遗传学分析。

在今年的ASCO会议公司展示了更新了研究数据：在对肠镜筛查阴性的受试者（n=88）及新诊断的早期CRC患者（n=113）进行肠癌筛查，LUNAR-2的敏感性和特异性分别达到90.3%和96.6%，优于我们72期节目中提到的去年AACR数据。

同样的，GuardantHealth针对LUNAR-2对肠癌早筛的研发，在2019年启动了大型前瞻性研究ECLIPSE Trial，之前的节目也介绍过该研究，这里就不展开了（详见72期）。

2.5 和瑞基因的莱思宁

和瑞基因是我国的一家肿瘤基因检测公司，2018年启动了全国前瞻万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目（PreCar），已入组超5000例患者，基于PreCar项目的研究进展，和瑞基因在今年8月正式上市肝癌早筛检测产品莱斯宁（Liver  Screening），这是一款基于cfDNA高通量全基因组测序产品，敏感性和特异性分别达到95.7%和93.1%，不过PreCar项目的完整数据尚未公布。

第三部分：基于血检的癌症早筛公司总结&Illumina收购Grail的战略讨论

3.1 基于血检的癌症早筛公司总结

从上述两部分的介绍的具有代表性的肿瘤早筛公司，我们可以总结如下：

1）泛癌种的代表公司包括Grail、Thrive和Exact Science，其中前两家的进展较快，Grail的Galleri有望明年以LDT的形式进入市场，Thrive也已经公布了首个大型、前瞻研究的临床结果，但这三家公司的早筛产品基于不同的技术路径（详见表2）。此外，从最近Exact宣布收购Thrive的新闻可以看到，Exact明显希望加快该领域的布局。

2）对于泛癌种筛查，癌症组织的定位对于后续进一步的确认和治疗至关重要，Grail认为甲基化信号可以提供癌症信号定位，而Thrive则是依靠PET-CT达到定位癌组织的目的（Detect-A研究）。PPV被Grail认为是泛癌种检测最重要的临床指标，不过由于该指标和发病率正相关，所以筛查癌症类型数的提升会提高PPV水平（在检测的敏感性和特异性不变的情况下）。

3）基于血检的单癌种检测代表公司，本节目提到了Guardant、Freenome、Exact以及和瑞基因，其中Guardant和Freenome的肠癌早筛产品技术路径不同，Freenome的产品包括了对蛋白质标志物的检测（详见表2），但两家公司在今年ASCO会议上展示的敏感性和特异性数据差异不大，当然目前Freenome展示的数据规模更大一些，两家公司也都在开启肠癌领域的大型、前瞻性临床研究。

4）在肝癌早筛领域，Exact及和瑞基因也是采用了完全不同的技术路径，和瑞基因的进度比较快已在国内推出莱思宁，且特异性和敏感性优于Exact披露的小规模的回顾性研究数据。

3.2 Illumina收购Grail的战略布局

熟悉这个节目的小伙伴都知道，Illumina是我个人长期跟踪的一家企业，对于Illumina收购Grail的决定，觉得略有意外但是仔细研究了整个肿瘤早筛行业进展，又觉得此次收购虽有些冒险，但依然符合公司的长远目标和使命：To improve human health by unlocking the power of the genome。

此外，Illumina整体公司的增长得益于NGS行业在过去十几年的高速增长，NGS作为跨时代的分子诊断技术，在科研和肿瘤等临床应用领域正被广泛应用。一方面，革命性的NGS技术和不断降价的测序成本，打开了下游应用的空间（例如生殖、肿瘤、遗传病等），Illumina虽然在上游享受着垄断带来的稳定收入，但也未能广泛的参与广阔的下游应用市场。

早在2013年，Illumina曾以最高金额达4.5亿美金的价格收购NIPT公司Verinata，涉足产业链下游，而此次收购无论规模还是影响都远高于对Verinata的收购。肿瘤早筛前景听上去很美，但是不得不承认在现阶段技术虽有突破但尚未成熟，未来的销售推广也尚不可知，此次大手笔的收购，现有的管理层一定承受巨大的压力，也成为了继2007年Illumina收购基因测序公司Solexa，从芯片公司转型为测序公司之后的又一次重大战略布局，我们也将拭目以待。

以上就是本期节目的全部内容，本期和大家分享了几家具有代表性的肿瘤早筛公司的近况，包括Illumina拟收购的Grail，Thrive，Exact Science，Freenome及和瑞基因，以及讨论了Illumina收购Grail的战略布局，最后感谢大家的收看，我们下期再见！

来源：汉靓的医药科技前沿

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