王海波教授畅谈生物类似药研发与评价，国内曲妥珠单抗HLX02带来更多选择和希望

王海波教授指出，当前乳腺癌诊疗已经进入分子分型时代，主要包括Luminal 型、HER2过表达型以及三阴型乳腺癌。而近年来，HER2过表达型乳腺癌的治疗得到了极大的改善，一方面是由于HER2阳性乳腺癌的预后较差、生存期最短，在所有乳腺癌类型中堪称为“女性杀手”；另一方面随着曲妥珠单抗的研发成功和临床应用，大幅改善了这部分患者的治疗模式和生存预后。目前，曲妥珠单抗已被国内外各大机构指南推荐为HER2阳性乳腺癌的标准治疗药物，包括美国临床肿瘤协会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会（CACA）等。

在曲妥珠单抗的基础上，HER2阳性乳腺癌的临床治疗手段和理念日新月异。一方面，新的治疗药物不断涌现，比如与HER2蛋白胞外段不同结构域结合的帕妥珠单抗，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶联合方案；将曲妥珠单抗与化疗药物连接成精准导弹的ADC药物如T-DM1、DS-8201；与HER2蛋白胞内酪氨酸激酶区结合的口服小分子TKI如拉帕替尼、吡咯替尼等，都进一步丰富了HER2阳性乳腺癌的临床治疗手段。另外一方面是临床治疗理念的提升，曲妥珠单抗与不同化疗、靶向治疗、免疫治疗药物联用的多方位探索在持续进行中。无论如何，曲妥珠单抗都可以称为是HER2阳性乳腺癌临床治疗的基石。

如上所述，曲妥珠单抗在乳腺癌抗HER2治疗中发挥着至关重要的作用，随之而来的生物类似药开发也是一个必然的趋势。对于新型生物制品来说，研发的关键是获得人体试验的安全性和有效性数据，生物类似药要与参照药进行头对头的比对研究，进而获得其与参照药相似性的全面完整证据，包括分析科学特性（理化特性、生物学活性、纯度和杂质、免疫学特性、质量指标、稳定性等），非临床试验和临床试验，甚至对宿主细胞、制剂处方、规格和内包装材料也要进行比对。

王海波教授强调，生物类似药的研发基于逐步递进的原则，这个过程中非常重要的一点就是，需要将候选生物类似药与参照药进行全面的头对头比对研究，包括分析科学比对研究、非临床比对研究和临床比对研究。只有完成上述研究，才能建立起候选药物与原研参照药的生物相似性。

与生物创新药的开发重点不同，生物类似药的开发中，药学分析相似性是开发成功的关键，对于生物类似药，在开展临床试验之前进行的药学比对及非临床比对研究已经能够充分说明其与原研药的相似性，临床试验的目的是进一步消除关于相似性的任何不确定性，以证明二者之间在安全有效性上的等效性。整个过程十分全面、严格，唯有每一步的相似性均成立的前提下，才能以生物类似药品类获批。

当前，国内外曲妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。其中临床安全有效性比对研究的人群，应基于曲妥珠单抗已获批适应症选择最敏感的均质患者人群，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗患者是常选择的研究人群，病理完全缓解（pCR）和客观缓解率（ORR）可分别作为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗和转移性乳腺癌一线治疗的疗效终点指标。界值选择方面，等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到。目前，我国对于生物类似药的审评、审批标准已经与国际接轨。因此，获得国家药品监督管理局批准的生物类似药无疑具有与参照药相似的质量、安全性和有效性。

众所周知，欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区，各类制度相对完善，对于药品上市有非常严格的监管规则。2020年7月，欧盟委员会（EC）批准复宏汉霖自主开发和生产的曲妥珠单抗（HLX02）于欧盟上市，用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌，以及HER2阳性转移性胃癌。至此，HLX02成为首个在欧盟获批上市的中国籍单抗生物类似药，这对于中国生物类似药领域发展具有非常大的意义。

王海波教授同样表示，HLX02于欧盟获批上市，是全球权威药监机构对“中国制造”的高品质生物药的认可。而正是因为HLX02在研发的高标准，生产时的高质量，系列数据充分证实其与原研药相似的质量、安全性和有效性，让未来临床选择可以更放心，也让患者对治疗更有信心。

临床在进行治疗方案决策时，首先需要考虑的是患者的疾病状态、身体状态、经济能力，制定出合理的治疗方案，并充分与患者进行沟通，保证患者得到最有效的治疗。未来国产曲妥珠单抗HLX02在中国上市，无疑将为HER2阳性乳腺癌患者提供更多临床解决方案。

访谈最后，王海波教授呼吁，期待国内医药企业研发出更多更好的生物药品，为中国患者提供更多经济、可及的药物选择。同时也期待中国生物药企业的快速崛起，在世界舞台展现生物医药界的中国力量，惠及全球病患！