临床 | 帕金森治疗新锐--LRRK2抑制剂又有新进展，I/Ib期结果达主要终点

帕金森作为仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，全球范围内约有1000万人，是一种典型的运动障碍性疾病，此外，也会引起认知损害、睡眠障碍、精神症状和常见的胃肠功能紊乱。

富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）突变是帕金森病最常见的遗传危险因素之一，LRRK2基因编码一种名为Dardarin的蛋白，该蛋白会影响溶酶体的运作，而溶酶体通常被认为是细胞的垃圾处理器，突变会阻碍溶酶体功能，并可能导致神经退化。研究人员在帕金森患者中发现了100多个LRRK2基因突变。

       LRRK2作用机制

（图片来源wiki）

DNL151是高选择性的具有中枢神经系统渗透性的LRRK2激酶抑制剂，曾被视为帕金森治疗新锐。近日，Denali Therapeutics宣布了小分子LRRK2抑制剂DNL151治疗帕金森病的I/Ib期研究结果。研究达到了安全性和生物标志物的主要终点，为2021年底将DNL151推进至后期临床阶段提供了证据支持。

2020年8月6日，渤健公司和Denali Therapeutics达成一项协议，共同开发和推广Denali的LRRK2小分子抑制剂DNL151，用于治疗帕金森病。渤健将向Denali支付5.6亿美元的前期付款，并对Denali进行4.65亿美元的股权投资。Denali还有资格获得高达11.25亿美元的潜在里程碑付款。

此次共有184名健康志愿者参加了I期研究，145名接受DNL151，39名接受安慰剂，包括单次或每日1次治疗长达28天，剂量15~300 mg，或每日2次治疗14天，剂量不超过400毫克。Ib期研究总共招募36名帕金森病患者，26名接受DNL151，10名接受安慰剂，给予每日1次300 mg治疗，持续28天。

通过pS935 LRRK2和pT73 Rab10检测的结果显示，在针对健康受试者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治疗明显参与了LRRK2靶点调控及下游生物信号通路，并且可剂量依赖性地降低尿液中的溶酶体脂质BMP（溶酶体功能的生物标志物）水平，这为DNL151改善溶酶体功能提供了外围证据。

两项研究的DNL151治疗最长持续时间为28天，DNL151在较宽的剂量范围内均显示了较好的耐受性。未报告严重不良事件。大多数健康受试者和患者的治疗相关不良事件均为轻至中度。

Denali公司的研究还表明，抑制LRRK2活性可能通过恢复溶酶体的功能，不但对携带LRRK2基因突变的帕金森病患者有效，还可能对不携带LRRK2基因突变的患者也产生疗效。

LRRK2是有望改变帕金森病治疗现状的新靶标，但目前尚无相关药物作为帕金森病患者的治疗选择。Denali的I/Ib期数据支持DNL151是潜在的first in class口服疗法，可能减慢帕金森病的疾病进展。

全球帕金森病治疗药物研发现状

目前正在进行临床试验的帕金森病治疗药物大约145项，其中处于第一阶段的有51项 （35%），第二阶段的有66项（46%），第三阶段的有28项（19%）。有57个试验（39%）侧重于长期的疾病改善疗法，其余88个试验（61%）研究短期、每日缓解症状的疗法。

       全球在研帕金森病治疗药物

（图片来源参考2）

研究主要集中在α-突触核蛋白靶点药物，改善线粒体/溶酶体缺陷药物，GLP-1受体激动剂，激酶抑制剂，肠道菌群调节剂，基因疗法/细胞疗法等。

帕金森病作为一种神经退行性疾病，目前尚无治愈方法。近年来，随着生命科学技术的发展，无论是对疾病的认识还是诊疗方法都有了很大进步。另外帕金森病研究的势头仍在继续，现在有广泛的疗法正在进行临床试验，也许前路漫漫，但未来总会有一些新作用机制/新靶点药物上市，为深受疾病困扰和伤害的患者带来希望。

参考来源：       

1. https://www.biospace.com/article/biogen-to-halt-work-on-opicinumab-steer-focus-toward-parkinson-s-disease;

2. Kevin, M., et al. (2020) Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2020. Journal of Parkinson's Disease;

3. Parkinson's Patient Improving After First-Ever Stem Cell Therapy.     

MAH药物警戒系列直播即将开讲

欢迎扫码报名！