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炎症小体在机体固有免疫系统中感知细胞内的病原体等危险信号，通过激活caspase蛋白酶，活化促炎症细胞因子，导致炎症性细胞死亡。由基因遗传突变或其他病理情况导致的炎症小体自活化或过活化是炎症性疾病发生的重要原因之一。因此，了解炎症小体的调控机理对治疗细菌，病毒等感染性疾病，和无菌性炎症如关节炎，糖尿病，神经退行性疾病等有重要作用。
NAIP/NLRC4炎症小体是人们最了解的炎症小体之一
，由革兰氏阴性菌感染激活。邵峰实验室，Russell Vance实验室/邵峰实验室等早期工作证明NAIP蛋白作为细胞内受体直接结合细菌的特定蛋白，并通过诱导NLRC4 蛋白多聚化发挥作用
【1,2】
。此后柴继杰实验室在2013年解析了NLRC4蛋白非活化状态的晶体结构
【3】
，2015年哈佛大学吴皓实验室和柴继杰实验室同时报道了NLRC4蛋白活化后的电镜结构
【4,5】
。这些结构一起揭示了NLRC4蛋白的活化机理。简单来说，活化之前的NLRC4 蛋白像分散的多米诺骨牌一样存在在细胞内。而NAIP蛋白会打开原先呈闭合状态的NLRC4，释放NLRC4招募信号，使更多的NLRC4分子集合-活化-集合，最终像多米诺骨牌的坍塌一样形成多聚体，来传导危险信号。
而NAIP在活化状态下表现为和NLRC4一样的伸展构象
【6,7】
。所以人们一度认为非活化的NAIP理应同NLRC4一样处于关闭状态，并据此预测细菌配体的结合通过打破NAIP的闭合状态启动NLRC4的招募和活化。这个模型虽然直觉上合理，但其实长期以来并没有实验支持，也不能解释为什么跟NLRC4的突变有关的炎症性疾病很久以前就被发现，但迄今为止，人们尚未发现由NAIP突变导致炎症性疾病的例子。但是受碍于操作NAIP蛋白特有的技术困难，这个模型一直以来都没有很好的被证实或证伪。
2022年1月5日，俄勒冈科学与技术大学
（OHSU）
的张丽漫实验室
（文章的共同第一作者为 Bhaskar Paidimuddala和曹剑豪）
在Nature Structural & Molecular Biology上发表了文章
Mechanism of NAIP—NLRC4 inflammasome activation revealed by cryo-EM structure of unliganded NAIP5
，
发现NAIP蛋白在不结合细菌配体的情况下表现的构像跟非活化的NLRC4关闭构象完全不一样。
进一步结构解析显示，非活化的NAIP不仅不是关闭的，甚至比开放构象更伸展，采取伸展的开放结构。结构表明NAIP 蛋白的活化过程是由“伸展开放构象”到“开放构象”的变化。这样的构象变化和NLRC4蛋白“关闭构象”到“开放构象”相比，有更高的稳定性，在结构水平上保证了最低程度的自活化，维持NAIP/NLRC4炎症小体信号通路在没有激活信号下保持沉默，防止自发产生的炎症反应
【8】
。
有意思的是，近期迅速发展的AlphaFold 蛋白结构预测系统在这个例子里表现了一定的局限性。由于AlphaFold结构预测依赖现有的结构信息，所以他预测NAIP蛋白在不结合配体的情况下和已发表的NAIP结合配体的结构几乎完全一样，并没有预测到他会以伸展开放构象存在。由此可见，在结构生物学领域，结构预测尚不能完全替代实验手段，我们在期待人工智能进一步发展的同时，仍然享受实验科学带给我们的惊喜。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41594-022-00889-2
制版人：十一
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8. Bhaskar Paidimuddala, Jianhao Cao, Grady Nash, Qing Xie, Hao Wu, and Liman Zhang (2022). Mechanism of NAIP/NLRC4 inflammasome activation revealed by cryo-EM structure of unliganded NAIP5. Nat Struct Mol Biol. Accepted.
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