Cell Reports | 姚红杰/付向东揭示CTCF介导的染色质绝缘和染色质重塑协同调控体细胞重编程的机理

真核生物基因组DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成染色质，并在染色质架构蛋白的作用下逐级折叠形成远距离的染色质相互作用、拓扑相关结构域和染色质区室等染色质高级结构。远距离染色质互作可以调控基因表达，在细胞命运决定过程中发挥重要作用。CCCTC结合因子（简称：CTCF）最早被认为是绝缘子结合蛋白，随后发现CTCF在转录激活/抑制、基因印记、X染色体失活等方面均发挥重要的调控作用。近年来，CTCF也被认为是染色质架构蛋白，与Cohesin复合物等在调控远距离染色质相互作用和维持染色质“成环”等方面发挥重要作用。然而，CTCF是否在同一生物学过程中发挥其多重功能至今仍不清楚。

2022年4月5日，中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰研究员课题组联合美国加州大学圣地亚哥分校付向东教授课题组在Cell Reports上发表了题为CTCF functions as an insulator for somatic genes and a chromatin remodeler for pluripotency genes during reprogramming的研究论文。该研究运用体细胞重编程为诱导多能干细胞为模型结合多维组学技术并联合生物信息分析，揭示了CTCF介导的染色质绝缘和染色质结构变化协同调控干细胞多能性获得的新机制。

研究人员发现CTCF在体细胞重编程过程中表达逐渐升高，并发挥促进体细胞重编程为诱导多能干细胞的作用。一方面，CTCF通过发挥染色质绝缘功能抑制体细胞相关基因增强子（Enhancer）和启动子（Promoter）之间的相互作用（EP互作），从而遏制体细胞相关基因的表达；与此同时，CTCF还结合在部分多能性基因的启动子区维持染色质开放，促进多能性基因的EP互作和表达激活。此外，该研究还揭示CTCF与染色质重塑因子SMARCA5形成蛋白复合物，有助于维持多能性基因的染色质开放和多能性转录因子的结合，促进多能性基因网络的激活。

该研究揭示了CTCF在体细胞重编程为诱导多能干细胞过程中发挥了介导染色质绝缘和染色质重塑的协同调控作用。这一研究成果进一步完善了CTCF的生物学功能，并为后续研究细胞命运决定的调控机理提供了新思路。

中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰研究员课题组的宋亚威博士、博士研究生章杰、副研究员胡功成博士以及加州大学圣地亚哥分校付向东教授课题组的博士后梁征宇博士为该文章的并列第一作者。宋亚威博士和博士研究生章杰主要完成实验部分，梁征宇博士和胡功成博士主要完成生物信息分析部分。姚红杰研究员和付向东教授为文章的共同通讯作者。

中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰研究员前期在CTCF的分子生物学功能及其互作因子在调控基因表达和细胞命运决定等方面开展了系列研究，包括：1）揭示了CTCF具有结合RNA的特性（Genes & Development，2010），阐明了CTCF及其互作蛋白在调控多能干细胞获得中的新机制（Cell Stem Cell，2017；Science Advances，2020；Cell Reports，2022）；2）鉴定出大量与CTCF存在高共定位率的转录因子，并筛选出可调控CTCF介导染色质远距离相互作用的潜在因子（Nucleic Acids Research，2020）；3）发现CTCF存在跳跃3号和4号外显子的可变剪接体CTCF-s，揭示CTCF-s竞争性结合经典CTCF的结合位点，调控CTCF介导的远距离染色质互作进而导致细胞发生凋亡的新机制（Nature Communications，2019）；4）揭示了CTCF对DNA序列结合的特异性，并阐明了CTCF与Condensin复合物共同调控核糖体基因转录和细胞增殖的机理（Journal of Biological Chemistry，2013；Protein Cell，2017）；5）揭示了YY1通过调控不同层级的表观级联反应（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和CTCF介导的染色质环），进而调控超潜能干细胞命运决定的机理（Nucleic Acids Research，2022，In press）。课题组将继续围绕染色质结构形成的分子生物学机制及其在早期胚胎发育、干细胞命运调控和肿瘤发生发展中的功能进行深入探索。欢迎感兴趣的同学报考研究生，或从事博士后研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110626