达格列净治疗慢性肾脏病适应症在中国获批

DAPA-CKD：达格列净延缓CKD进展，降低心血管不良事件

SGLT2抑制剂是近年来继肾素-血管紧张素转化酶抑制剂（RASi）之后新证实的一类具有明确肾脏保护证据的药物。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究DAPA-CKD^[1]，在RASi标准治疗的基础上，评估加用SGLT2抑制剂达格列净对降低CKD患者肾脏和心血管风险的作用是否优于安慰剂。

DAPA-CKD研究共纳入了21个国家、386个中心的4304例CKD患者（合并糖尿病2906例患者，不合并糖尿病1398例患者），受试者eGFR 25-75 ml/(min·1.73 m²)，尿白蛋白肌酐比值（UACR）200-5000 mg/g，已接受最大耐受剂量的RASi治疗至少1个月以上。研究主要复合终点为eGFR持续下降≥50%、 ESKD、肾脏或心血管原因死亡；次要终点包括肾脏复合终点（eGFR持续下降≥50%、ESKD或肾病死亡）、心血管终点（心血管死亡或因心力衰竭住院治疗）、及全因死亡。

DAPA-CKD研究中位随访时间为2.4年，因疗效非常显著而提前终止。研究结果于2020年9月发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。研究首次证实：与安慰剂相比，SGLT2抑制剂达格列净治疗合并糖尿病或不合并糖尿病CKD患者疗效显著，有效延缓肾脏疾病进展、改善肾脏和心血管预后、降低全因死亡风险，并具有良好的安全性（图1，图2）。

图1  DAPA-CKD研究的主要和次要终点

图2 DAPA-CKD研究的主要、次要终点及安全性结果

另外，多项DAPA-CKD的预设亚组分析进一步探索了达格列净在不同特征人群的作用。结果显示：

①基线合并或不合并糖尿病、不同病因所致的CKD、基线合并或不合并CVD、以及基线使用不同ACEi/ARB剂量的CKD患者，达格列净均显著降低主要和次要终点风险，获益一致且安全性与安慰剂相当^[4,5]。

②在270例IgA肾病（IgAN）患者，达格列净治疗显著减少蛋白尿，使主要终点风险降低71%，肾脏复合终点风险降低76%，进展至ESKD风险降低70%^[6]。

③在晚期CKD（CKD 4期，eGFR<30ml/min/1.73m²）患者，达格列净对肾脏和心脏的保护作用和安全性同样与整体受试人群一致^[7]。

④亚洲人群的有效性和安全性数据与其他人群一致（图3，图4）^[8]。

图3  DAPA-CKD研究预设亚组（地域）的主要和次要终点

图4  DAPA-CKD研究预设亚组（地域）的安全性结果

达格列净在我国获批用于治疗CKD成人患者具有深远意义。一方面，达格列净延缓CKD患者的肾病进展，一项基于DAPA-CKD数据的研究表明，应用达格列净能延迟CKD患者进入透析的时间长达6.6年^[9]，极大地降低透析相关经济负担，为患者带来切实获益。另一方面，达格列净降低心血管不良事件和进展至ESKD带来的死亡风险，对改善我国CKD患者预后、提高患者生活质量、减轻社会负担意义重大。期待SGLT2抑制剂成为CKD管理策略中继RASi后又一把利刃。同时，我们应密切关注该药在临床真实世界的有效性和安全性，验证其在临床实践中给患者带来的获益。

基于DAPA-CKD研究的开创性结果，达格列净成为首个在中国获批用于治疗慢性肾脏病的SGLT2 抑制剂。该药也是迄今为止唯一被证实能够降低CKD患者全因死亡风险的药物。这一里程碑式的研究结果给中国1.2亿慢性肾脏病患者带来了新的希望。