PAPR 抑制剂进军一线前列腺癌！阿斯利康、强生同日公布 3 期临床积极数据

2 月 14 日，阿斯利康公布了奥拉帕利（Lynparza）联合阿比特龙和泼尼松一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 III 期临床 PROpel 研究的积极结果，显示出具有统计学意义和临床意义的改善，无论患者同源重组修复（HRR）突变状态如何。

在 2021 年 9 月，阿斯利康曾宣布该项临床试验在中期分析中达到了主要终点，为首项在该一线环境中取得具有临床意义的 rPFS 改善的 III 期临床试验，有望在 2022 年上半年向 FDA 提交新适应症上市申请。

来自：阿斯利康官网

同日，强生旗下杨森制药也公布了 PARP 抑制剂尼拉帕利的 3 期临床 MAGNITUDE 研究的初步结果。该研究评估了尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性，在放射学无进展生存期（rPFS）的最终分析中，尼拉帕尼联合疗法在 HRR 突变患者中表现出了统计学显著性的改善。

来自：强生官网

这两项研究的详细数据均将在 2 月 17 日召开的 2022 ASCO GU 上展示（阿斯利康摘要#11、强生摘要#12）。在本篇文章中，Insight 对这两项临床的新公布数据做简单的介绍。

奥拉帕利：无论是否具有 HRR 突变均有获益

PROpel 是一项随机、双盲、多中心 III 期试验，评估奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙在一线环境中的疗效和安全性。患者分为两个治疗组，在接受试验药给药的同时，也将每天两次接受泼尼松或泼尼松龙。试验主要终点是 rPFS，次要终点包括 OS 等指标。

2021 年 9 月，在计划的中期分析 中，独立数据监测委员会得出结论，PROpel 试验达到了 rPFS 的主要 终点，今日阿斯利康公布了试验数据。奥拉帕利联合阿比特龙的中位 rPFS 为 24.8 个月，而阿比特龙组为 16.6 个月，改善超过 8 个月，将疾病进展或死亡风险降低 34%（HR=0.66 [95% CI, 0.54-0.81]；p<0.0001）。

结果还显示，与单独使用阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙有改善总生存期 (OS) 的有利趋势，但在此数据截止时差异未达到统计学意义（在 29% 数据成熟度分析）。该试验将继续评估 OS 作为关键的次要终点。

来自疗效终点的其他数据，如首次后续治疗时间 (TF ST)、第二次无进展生存期 (PFS2)、客观缓解率 (ORR) 以及前列腺特异性抗原水平和循环肿瘤细胞计数均进一步支持在整个试验人群中，与单独使用阿比特龙相比， 奥拉帕利联合阿比特龙的治疗益处。

安全性方面，奥拉帕利联合阿比特龙的安全性和耐受性与先前临床试验中观察到的结果和单个药物的已知特征一致。较之单独接受阿比特龙治疗的患者，奥拉帕利联合疗法的停药率没有增加，且对健康相关的生活质量没有不利影响。

PROpel 研究数据 （来自：阿斯利康官网）

奥拉帕利是阿斯利康肿瘤管线中的重要产品，也是全球首款获批上市的 PARP 抑制剂。2014 年，奥拉帕利首次获 FDA 批准上市，用于 BRCA 突变的晚 期卵巢癌患者。此后，其适应症不断拓展，在 2017 年获批卵巢癌维持治疗；2018 年进入乳腺癌领域，获批用于 BRCA 突变转移性乳腺癌；2020 年 5 月同月内获批两项适应症，联合贝伐单抗治疗 HRD+、BRCA 突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，以及 HRR 基因突变晚期/转移性去势抵抗性前列腺癌。

获批以来，其销售额始终保持增长，据阿斯利康近日公布的 2021 年报，其全球销售额已达 27.48 亿美元，同比增长 23%。在中国，该药也已获批了多项适应症。阿斯利康在财报中提到，奥拉帕利在新兴市场销售额实现了 41% 比例的高增长，主要由于 2021 年 3 月奥拉帕利一线治疗 BRCA 突变卵巢癌的适应症被正式纳入新版医保目录带来的需求增长。

根据阿斯利康披露的信息，在 2022 上半年该企业将在美国和日本递交奥拉帕利用于一线治疗前列腺癌的新适应症上市申请，乳腺癌辅助治疗适应症有望在美国获得批准；下半年预期将在中国获批用于一线治疗卵巢癌，在欧洲获批一线治疗前列腺癌以及乳腺癌辅助治疗两项适应症。

来自：阿斯利康 2021 年报

而在奥拉帕利之外， 阿斯利康还在研发下一代 PARP 抑制剂  AZD5305 ，正在开展 1/2 期临床。作为一款 PARP1 选择性抑制剂，AZD5305 有望克服已上市 PARP 抑制剂的血液学毒性等副作用，据近期文献显示，这些副作用可能来自于对非活性必须的 PARP2 靶点的抑制。

尼拉帕利：降低 BRCA1/2 突变患者疾病进展或死亡风险 47%

MAGNITUDE 研究（NCT03748641）是一项随机、双盲、安慰剂对照、对中心 3 期临床试验，评估尼拉帕尼联合阿比特龙和泼尼松作为 mCRPC 患者一线治疗的安全性和有效性。该研究中设计了两个独立队列，以评估有和没有 HRR 基因改变（包括 ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2 改变）相较于标准治疗患者的治疗效果。

HRR 基因突变队列共招募 423 名患者，随机接受尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松治疗（n=212）或安慰剂联合阿比特龙和泼尼松治疗（n=211）。在 18.6 个月中位随访中，尼拉帕利组患者 rPFS 显著改善，降低进展或死亡风险 27%（HR 0.73；p=0.022），这种改善在 BRCA1/2 基因改变的患者中最为明显，根据 BICR 分析 rPFS 的风险降低了 47%（HR 0.53；p=0.001）；在研究者评估数据中观察到了一致但更大的改善，相应数据分别为 30%（HR：0.64；p=0.002）和 50%（HR：0.50；p=0.0006）。

而无 HRR 基因突变的队列（n=233）在 2020 年 8 月符合预定的无效标准，未显示出临床益处，在独立数据监测委员会的建议下无效。研究人员和患者被揭盲，并有机会根据研究人员的判断继续使用尼拉帕尼联合疗法或仅接受阿比特龙和泼尼松治疗。

PARP 抑制剂的竞争

在全球范围内，前列腺癌是男性中第二常见的癌症，约 10 - 20% 的晚期前列腺癌男性会在五年内发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而这些男性中至少有 84% 可能在诊断时已经发生转移。晚期前列腺癌患者预后较差，五年生存率仍然很低，因此仍然存在着迫切的治疗需求。

奥拉帕利和尼拉帕利在一线前列腺癌领域双双公布了积极 3 期结果，有望为这一人群带来更优的治疗方案，延长他们的生存时间和质量。

在 PARP 抑制剂领域的竞争中，奥拉帕利作为同类首款，始终保持着市场领先地位，在 2021 年销售额达到了 27.5 亿美元，而尼拉帕利同期则为 5.34 亿美元，两家均保持着同比超过 20% 的增长。在卵巢癌治疗领域，奥拉帕利的标签范围要略小于尼拉帕利，而根据今日披露的前列腺癌临床数据，在这一癌种一线疗法领域，奥拉帕利有望赢得较尼拉帕利更宽的适应症范围，继续巩固和扩展在 PARP 抑制剂领域的市场地位。

编辑：加一

PR 稿对接：微信 insightxb

投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

---

点击卡片进入  Insight 小程序

药品申报、临床、上市、一致性评价…

随时随地查 ！

↓↓ 点击解锁更多新功能