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N6-methyladenosine (m6A) 对mRNA的成熟加工和功能起到重要的调控作用，其异常与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关【1,2】。作为细胞内含量最丰富的RNA，核糖体RNA（rRNA）上也存在着丰富的m6A修饰，最近研究表明METTL5介导的18S rRNA m6A1832修饰对小鼠胚胎干细胞的生长和分化至关重要【3-5】，然而，其在肿瘤发生发展中的作用仍知之甚少。
肿瘤细胞最突出的形态学特征之一就是异常增大的核仁，它是rRNA转录的场所，对核糖体的生物合成至关重要【6】。与核仁的异常增大相呼应的是，肿瘤细胞往往表现出异常活化的核糖体生物合成和mRNA翻译，以此来满足肿瘤细胞快速增殖过程中对蛋白的需求【7】。那么，rRNA上的m6A修饰是否与肿瘤细胞中异常活化的核糖体及其功能相关呢？rRNA上的m6A修饰在肿瘤发生发展的过程中又扮演怎样的角色呢？目前我们对这些了解非常有限。
2022年8月23日，中山大学附属第一医院林水宾、匡铭团队合作在Nature Metabolism上发表了文章N6-methyladenosine (m6A) in 18S rRNA promotes fatty acid metabolism and oncogenic transformation，对18S rRNA m6A1832修饰在肝癌中的功能与机制进行了深入的研究。
研究人员对TCGA数据库和临床组织标本以及肝癌细胞系进行详细分析，发现METTL5在肝癌中显著高表达并与较差的预后相关。通过体外细胞功能实验和体内转基因小鼠肝癌模型发现，METTL5能在体内外促进肝癌的发生发展，提示METTL5在肝癌中起到癌基因的作用。接下来，研究人员发现敲低METTL5能显著降低m6A1832的修饰水平，但18S rRNA的表达却不受影响，而肝癌细胞整体mRNA的翻译却显著下降，提示METTL5调控mRNA翻译并不是通过影响18S rRNA的表达来实现的。进一步研究发现，敲低METTL5可以通过影响m6A1832修饰与RPL24蛋白的相互作用来减弱40S亚基与60S亚基的结合，从而影响80S核糖体的组装并调控mRNA翻译。
为了探索METTL5发挥促癌作用的下游机制，研究人员进行翻译组学分析，发现敲除METTL5会使脂肪酸代谢相关基因的翻译显著下降，脂肪酸、甘油三酯和胆固醇等脂类物质在METTL5被敲低的细胞中表达下降。外源性脂肪酸摄取和代谢流实验发现，METTL5主要影响细胞的内源性脂肪酸合成，而对外源性摄取无明显影响。进一步通过非靶脂肪酸代谢组学发现，METTL5主要是影响细胞内多不饱和脂肪酸的合成。这些结果提示METTL5主要通过调控脂肪酸代谢来促进肝癌的发生发展。
最后，作者通过下游靶点分析找到了参与多不饱和脂肪酸代谢的基因ACSL4，体外功能回补实验证明ACSL4是METTL5的下游功能靶点，进一步构建转基因小鼠肝癌模型，通过尾静脉注射敲低ACSL4的siRNA或其对照siRNA,结果表明同时敲低METTL5和ACSL4能协同抑制肝癌的发生发展，证明METTL5和ACSL4可以作为肝癌的潜在治疗靶点。该项研究揭示了METTL5介导的18S rRNA m6A1832修饰促进40S和60S亚基之间的结合，从而调控80S核糖体的组装和mRNA的翻译。进一步机制研究发现，METTL5调控脂肪酸代谢相关基因的翻译，通过促进内源性脂肪酸合成来促进肝癌的发生发展，体内敲低METTL5和ACSL4能协同抑制肝癌的发生发展，为肝癌的治疗提供分子依据。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00622-9
林水宾课题组长期招聘博士后
林水宾，中山大学附属第一医院研究员，博士生导师，转化医学研究中心执行主任。美国佛罗里达大学博士，哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院博士后。获得国家优秀青年科学基金、广东省杰出青年科学基金、广东省“珠江人才计划”青年拔尖人才、广东省杰出青年医学人才和中山大学“百人计划”急需青年杰出人才等项目。以（共同）通讯/第一作者在Nature (2018), Nature Metabolism (2022), Molecular Cell (2021, 2018, 2016), Nature Protocols (2019), Nature Communications (2022, 2018), Advanced Science (2022), Molecular Therapy (2021), Nature Reviews Cancer(2015) 等杂志发表论文20多篇。论文总被引用次数超过5500次。主持国自然优秀青年基金，面上项目2项、广东省杰出青年基金，以及美国Damon Runyon Cancer Research Foundation、Alex's Lemonade Stand Foundation等多项科研基金。担任美国基因和细胞治疗协会会刊Molecular Therapy 杂志 (Cell Press，IF=12.91)副主编和Cancer Biology & Medicine杂志青年编委。
实验室研究专注于肿瘤、干细胞、表观遗传学和RNA生物学等方向，致力于鉴定肿瘤新标记物和治疗靶点，开发针对肿瘤和干细胞相关的发育疾病的诊疗干预新方法等转化医学研究。主要研究方向：1）RNA修饰对肿瘤和干细胞的调控功能和相关机理；2）发育缺陷疾病的RNA表观遗传学研究；3）RNA修饰相关疾病的诊疗干预转化医学研究。
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制版人：十一
参考文献
1. Frye, M., Harada, B.T., Behm, M. & He, C. RNA modifications modulate gene expression during development. Science 361, 1346-1349 (2018).
2. Huang, H., Weng, H. & Chen, J. m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer cell 37, 270-288 (2020).
3. Ignatova, V.V. et al. The rRNA m(6)A methyltransferase METTL5 is involved in pluripotency and developmental programs. Genes & development 34, 715-729 (2020).
4. Xing, M. et al. The 18S rRNA m(6) A methyltransferase METTL5 promotes mouse embryonic stem cell differentiation. EMBO Rep 21, e49863 (2020).
5. Wang, L. et al. Mettl5 mediated 18S rRNA N6-methyladenosine (m(6)A) modification controls stem cell fate determination and neural function. Genes & diseases 9, 268-274 (2022).
6. Lafontaine, D.L.J., Riback, J.A., Bascetin, R. & Brangwynne, C.P. The nucleolus as a multiphase liquid condensate. Nature reviews. Molecular cell biology 22, 165-182 (2021).
7. Pelletier, J., Thomas, G. & Volarevic, S. Ribosome biogenesis in cancer: new players and therapeutic avenues. Nature reviews. Cancer 18, 51-63 (2018).
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