临床研发阶段的13个PROTAC及5个分子胶一览

PROTAC蛋白降解剂一般由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素连接酶binder。PROTAC分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。E3泛素连接酶是目标蛋白泛素化，蛋白酶体则识别和降解被标记的靶蛋白。

近日，Arvinas在美国癌症研究协会（AACR）上首次披露了ARV-110及雌激素受体降解剂ARV-471的结构，这为人们设计合成口服有效的PROTAC提供了一个范例。

PROTAC优势1：降解活性蛋白和支架蛋白质。IRAK4是一种既能激活IL-1家族受体又能激活Toll样受体（TLR）炎症信号的激酶。由于 IRAK4蛋白也发挥支架功能， IRAK4抑制剂研发一直停滞不前，降解剂的出现使其成为可能的潜在治疗靶标。KT-474是目前临床上唯一的非肿瘤降解剂，研发适应症包括特应性皮炎和化脓性汗腺炎。Kymera的KT-413是一种具有保守IMiD活性的IRAK4降解剂，将于今年晚些时候进行癌症临床试验。

BRD9能识别组蛋白和其他蛋白质上的乙酰化赖氨酸，在表观遗传中具有重要功能动，而新的数据表明BRD9的支架功能可能驱动了其在罕见肉瘤中的作用。虽然小分子能以高选择性结合和抑制BRD9，但细胞活性不尽理想。而BRD9的降解显著抑制了小鼠肿瘤模型的进展。

PROTAC优势2：新的细胞选择性。人类蛋白质组中估计有600个E3连接酶，每个酶具有不同的细胞表达谱。降解剂细胞类型选择性最终取决于细胞中不同的E3连接酶表达谱。

BCL-XL是一种抗凋亡蛋白，靶向BCL-XL会杀死血小板细胞，从而导致剂量限制性血小板减少毒性。研究发现，VHL连接酶在血小板中表达水平很低。DT2216作为BCL-XL降解剂在保留血小板活性的同时，具有很好的抗肿瘤效果，目前针对T细胞淋巴瘤和小细胞肺癌的临床实验正在进行之中。

目前，至少13个PROTAC药物已经进入临床阶段，靶点包括AR，ER，BCL-XL，IRAK4，STAT3， BTK， TRK，BRD9等：

目前处于临床阶段的PROTAC

除PROTAC外，分子胶（glue degrader）也可成功诱导靶蛋白的降解。分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。沙利度胺类抗癌药物是分子胶的一个典型代表，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化并被蛋白酶体降解。

目前处于临床研究阶段的分子有5个，靶点包括IKZF2,IKZF1/3，GSPT1等：

目前处于临床阶段的分子胶

双功能降解剂可以预先选择一个靶点，然后寻找相关的配体来捕获它。相比之下，分子胶则受到迄今为止已确定的一小部分E3分子活性谱的限制。到目前为止，只有大约“24到30”个IMiD新底物被报道，但“最终的统计数字将远远高于这个数字。”

来源：Nature Reviews Drug Discovery 20, 247-250 (2021)

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