FDA批准pH依赖IL-6R抗体上市：第3款NMOSD药物
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资讯来源：生物制药小编 + 订阅账号
发布时间：
2020-08-16
2020年8月14日，FDA批准罗氏pH依赖IL-6R抗体Satralizumab上市，商品名为Enspryng，用于治疗成人和儿童NMOSD（视神经脊髓炎谱系障碍），可自我皮下注射给药。在此次获批之前，Enspryng已在日本和加拿大获批上市，并已在欧盟和中国提交上市申请，并获得中国优先审评资格。Enspryng成为亚力兄C5抗体Soliris和Viela Bio CD19抗体Uplizna之后第三款治疗NMOSD药物。
IL-6R抗体Enspryng主要抑制B细胞分化为浆细胞从而阻止AQP4自身抗体的产生，而CD19抗体Uplizna则通过直接清除表达CD19的浆细胞阻止AQP4自身抗体的产生，C5抗体Soliris则主要通过抑制激活的补体系统从而减少大脑损伤。
IL-6R抗体Enspryng疗效显著，针对AQP4抗体阳性患者，单药治疗可将NMOSD的发作风险降低74%，而与其他免疫抑制剂联合用药可将NMOSD的发作风险降低79%，总体而言其疗效和Viela Bio的CD19抗体Uplizna相当（AQP4+为77.3%），但大幅低于C5抗体Soliris的94%（AQP4+）。
Enspryng由罗氏旗下中外制药开发，研发代号为SA237，由已经上市的IL-6R抗体Actemra(tocilizumab)工程化改造而来。Enspryng在Actemra基础上，通过将IgG抗体亚型由IgG1改变为IgG2发挥单纯的阻断作用提高安全性，通过ACT-Ig技术突变可变区降低pI减少抗原和非抗原介导的抗体清除作用延长半衰期，通过SMART-Ig技术构建pH依赖再循环抗体结合抗原并快速解离发挥多次结合抗原的能力且延长半衰期。
日本中外制药科学家Tomoyuki Igawa于2010年发表在《Nat Biotechnol》的文章中详细阐述了Enspryng的构建过程，也就是SMART-Ig技术。通过将Tocilizumab的重链进行Tyr27His、Ser31His突变以及轻链进行Tyr32His、Arg53His、His55Leu突变构建了pH依赖再循环抗体，使其可在内涵体酸性环境中（pH6.0）与IL-6R结合表面都带正电荷，通过静电作用快速与抗原解离返回血液中重新结合新的抗原。且通过Fc段的N434A突变提高了酸性条件下与FcRn的亲和力，提升了“自由”抗体被内涵体中的FcRn捕获而循环到胞外的速率。
通过SMART-Ig技术对Tocilizumab（Actemra）改造完成后，在后续I期临床试验中，再循环抗体Satralizumab显著延长在人体中循环时间，可将皮下注射频率从Actemra的一周或二周每次延长至四周每次，且可将用药量从162mg显著降低至120mg。
除了IL-6R抗体Satralizumab之外，中外制药基于SMART-Ig技术正在开发多个抗体，包括C5抗体Crovalimab以及治疗子宫内膜异位的AMY109等。随着Satralizumab的获批，开发了近二十年的SMART-Ig迎来收获期。
中外制药是少有的专注抗体工程化改造的企业，目前已经开发SMART-Ig、SMART-Fc、ACT-Ig、ART-Fc、FAST-Ig、TRAB、TwoB-Ig、pI-Fc等近十个富有特色的抗体工程化改造技术平台。随着Hemlibra、Enspryng的上市，以及Nemolizumab等的三期临床成功，中外制药逐渐迎来收获期。
1. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial.
2. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.
3. Igawa T, Ishii S, Tachibana T, et al. 2010a. Antibody recycling by engineered pH-dependent antigen binding improves the duration of antigen neutralization. Nat Biotechnol 28:1203–1207.
4. Igawa T, Tsunoda H, Tachibana T, et al. 2010b. Reduced elimination of IgG antibodies by engineering the variable region. Protein Eng Des Sel 23:385–392
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