行业新星 | 智翔金泰：技术平台Biotech新典范
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关键词：
金泰
资讯来源：重庆国际生物城
发布时间：
2023-04-04
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春有百花秋有月，夏有凉风冬有雪。每一家药企都有着各自的优势领域，也不乏当家花旦坐镇。全球畅销药物中，阿达木单抗、帕博利珠单抗营收均超过200亿美元，显示了王者霸气和傲视群雄的豪气；乌司奴单抗、阿柏西普、纳武利尤单抗的近百亿营收，也是令人羡慕的榜样。
庞大的商业价值，彰显了创新药物的市场潜力和临床需求，以至于生物类似药中也诞生了多个超10亿美元的“重磅炸弹”。
然而，这种现象也折射出生物药的技术壁垒依旧存在，患者的临床需求尚未满足。如何突破创新药的技术壁垒，打造可信赖、可负担的国产生物创新药物，智翔金泰在尝试给出自己的答案。
新型噬菌体呈现为基，抗体药物全面开拓
作为一家创新驱动型生物制药公司，智翔金泰以新型噬菌体呈现系统为基础，在源头创新方面先后搭建了基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台、双特异性抗体药物发现技术平台、单域抗体药物发现技术平台、胞内抗原抗体药物发现技术平台、新结构重组蛋白药物发现技术平台；同时，在药物开发环节建立了高效的重组抗体药物工艺开发平台。
基于创新性技术平台，智翔金泰立项开发了多款单克隆抗体药物和双特异性抗体药物，临床适应症涵盖中重度斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎、系统性红斑狼疮、中重度特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、狂犬病被动免疫和多发性骨髓瘤等多个领域。
其中， 赛立奇单抗（GR1501，商品名称：金立希®）为国内企业首家申报上市的抗IL-17单克隆抗体，GR1603为国内企业首家进入I期临床试验的抗IFNAR1单克隆抗体，GR1801是国内首家进入临床的抗狂犬病病毒G蛋白双特异性抗体，智翔金泰俨然表现出了“蹄疾而步稳”的姿态。
噬菌体呈现抗体库是当前抗体发现的主流技术之一，也是目前国内外各制药公司在开发抗体药物时广泛使用、商业化最成功的抗体发现技术之一。智翔金泰基于新型噬菌体呈现系统，进行了具备自主知识产权的创新、改进和优化，在不改变抗体候选分子成药性的前提下，提高了获得抗体候选分子的效率和成功率，降低了药物开发成本。
具体来说，智翔金泰利用λ噬菌体整合酶（integrase）的重组能力，实现不同的抗体重链基因（VH）和抗体轻链基因（VL）在大肠杆菌胞内的特异性重组，以获得丰富的抗体多样性，可将抗体库的构建效率提高10倍。同时，建立双载体噬菌体呈现抗体库，将抗体的重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）基因分别克隆在两个可以在大肠杆菌中共存的质粒上，避免了抗体改造过程中反复构建抗体突变库，实现对先导分子的快速优化。
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基于 λ 重组系统的抗体库构建技术示意图（来源：智翔金泰招股书）
具备自主知识产权的新型噬菌体呈现系统是智翔金泰最底层的核心技术平台和单抗药物发现平台。智翔金泰的多个创新性单抗药物，包括赛立奇单抗（GR1501）、GR1802和GR1603等都是利用该技术平台开发的创新性产品。
双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）是指可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同表位结合的抗体。智翔金泰采用了经典的KIH（knob-into-hole）技术解决双抗构建中重链错配问题，利用scFv融合技术或者共同轻链技术解决双抗构建中的轻链错配问题，建立了双特异性抗体药物发现技术平台。
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智翔金泰开发的双特异性抗体结构示意图（来源：智翔金泰招股书）
智翔金泰率先开发了scFv+Fab类双抗技术平台，这类双抗药物的技术优势是基于任何选定的两个单抗便可以方便地构建双抗。但是，此类双抗的结构与天然单抗的结构差异较大，可能会存在较强的免疫原性问题，因而适用于开发单次给药的双抗药物。智翔金泰抗狂犬病病毒双抗GR1801就是这类技术的产品，临床上作为疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫制剂，只需要给药一次。
共同轻链双抗是在结构上与天然抗体最接近的双抗结构，不仅可以方便地借鉴单抗的制备工艺，而且在体内引发免疫原性问题的可能性更小，更适合用于临床需要多次给药的疾病治疗。智翔金泰基于专有的双载体噬菌体呈现抗体库技术，通过构建和筛选同一个大容量人抗体轻链库，可以针对两个选定靶点单抗，高效率获得共同轻链，用于开发共同轻链双抗。基于此技术，智翔金泰先后布局了GR1803、GR1901、GR2002和WM1R3等多个双抗产品，有望用于肿瘤、哮喘和银屑病等疾病的治疗。
概括来说，智翔金泰基于不同的临床应用场景，完成了scFv+Fab类双抗技术和共同轻链双抗技术的两代技术布局。scFv+Fab类双抗技术主要应用于临床一次给药的感染性疾病领域，而共同轻链则应用于自身免疫性疾病和肿瘤领域的产品开发。
值得关注的是，智翔金泰基于共同轻链技术瞄准布局了TSLP、CD3/BCMA等正在彰显临床价值的实力靶点，随着Tezepelumab和Teclistamab抗体药物的商业价值释放，GR1803和GR2002或许也存在权利交易的可能。
相对于传统的大分子抗体（分子量约为150kDa），单域抗体（VHH）分子量更小（约为15kDa）、免疫原性低、水溶性较强且构象稳定性高。同时，单域抗体又具有可以结合抗原凹状的隐藏表位、易与其他分子偶联、便于构建双特异性抗体和多功能融合蛋白等诸多优势，从而成为生物药开发的重要方向。
当前，单域抗体发现的主流技术就是基于噬菌体呈现抗体库技术，而这也正是智翔金泰的核心技术。2020年，智翔金泰开始了单域抗体药物发现技术平台的建设和优化，包括构建单域抗体基因数据库、优化VHH基因扩增引物组以提高VHH抗体库的多样性，以及在单域抗体人源化策略的探索和创新。
目前，智翔金泰已经完成了相对成熟的单域抗体药物发现技术平台建设，通过实现对单域抗体的FRs中关键氨基酸的快速筛选和确认，完成设计和制备人源化程度更高的单域抗体药物。智翔金泰先后启动多个靶点的VHH前期探索和开发，布局了WM215（VHH/细胞因子融合蛋白）和WM202（CD3/MAGE-A4）等多款VHH药物。
可以说，智翔金泰基于经典的噬菌体呈现技术，完成了具有自主知识产权的新型噬菌体呈现抗体库技术的核心技术布局，提高了抗体药物的发现和开发效率，降低了抗体药物开发成本。
基于新型噬菌体呈现抗体库技术，智翔金泰先后实现了单抗药物发现技术平台、双特异性抗体药物发现技术平台和单域抗体药物发现技术平台的建设，也让智翔金泰的生物药涵盖了单抗、双抗和单域抗体等多种不同药物类型，相关产品也都进入临床研究的关键节点，技术平台的科学性得到初步验证。不过，智翔金泰的野心并不止于此。
创新技术为本，新产品蓄势待发
随着抗体药物发现技术平台的建成，智翔金泰为了开拓抗体药物的靶点选择范围，又瞄上了TCR模拟抗体 (TCR样抗体，TCRm)这一抗体药物开发领域的新兴热点，构建了胞内抗原抗体药物发现技术平台。
TCR模拟（TCRm）特指一类单抗，其功能类似T细胞的TCR，能够特异性识别肿瘤胞内抗原经加工后递呈在肿瘤细胞表面的MHC/肽复合物，实现靶向胞内蛋白，极大地拓展了传统抗体的应用范围。
MHC/肽复合物形成和递呈至细胞表面示意图（来源：智翔金泰招股书）
目前，全球尚无TCRm药物获批上市，仅罗氏等少数公司披露产品的临床进展。可以说，TCRm药物是目前抗体领域的新兴领域，竞争较少。智翔金泰利用单域抗体药物发现技术平台来制备VHH结构形式的TCRm，并建立和完善了多个开发TCRm所需的专业技术，相较于业内其他技术具有高效、制备周期短等优势。智翔金泰基于TCRm开发的CD3/MAGE-A4双抗在小鼠肿瘤模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用。
此外，智翔金泰在Fc融合的基础上，利用平台建设中构建的KIH技术和单域抗体药物发现技术平台的优势，实现了构建具有新结构的双功能或者多功能融合蛋白的技术验证，搭建了新结构重组蛋白药物发现技术平台。
智翔金泰利用该技术平台开发了WM215项目（细胞因子-抗体双功能融合蛋白），并在小鼠肿瘤模型中证实该双功能融合蛋白能够明确抑制肿瘤生长。新结构重组蛋白药物发现技术平台的成功，不仅拓展了智翔金泰的研发领域，也为其打造差异化产品线奠定了基础。
当然，生物抗体药物的壁垒不仅仅局限在新药的发现阶段，抗体药物的工业化生产同样存在技术挑战。因此，在构建生物药发现和开发领域五大技术平台的同时，智翔金泰也完成了重组抗体药物工艺开发平台的建设，完美涵盖了生物药从发现、优化到工业化生产的全流程技术平台。
智翔金泰的重组抗体药物工艺开发平台涵盖了细胞株筛选、细胞培养、蛋白纯化以及制剂开发四个部分的技术需求，可以实现快速筛选适合中试和商业化生产的稳定高表达CHO细胞株，增强了不同项目的工艺通用性、降低工艺开发的难度以实现中试规模稳定生产。同时，基于QbD理念，完成了高效且成熟的蛋白纯化工艺平台建设，无缝实现临床样品制备和商业化生产规模的转移放大。
此外，重组抗体药物工艺开发平台还涵盖了快速的制剂筛选技术平台，可以根据抗体分子的稳定性特点和各类辅料对蛋白稳定性的影响，快速建立种类丰富的制剂处方筛选库，通过加速稳定性试验和制剂性能考察，并根据产品的临床给药特点，实现在4-6个月时间内完成稳定的高浓度液体制剂处方的开发目的。
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创新药的未来，不仅是战略和谋略的较量，也是技术的竞技。开发差异化的创新产品赢得临床优势，高效打造低成本的商业化产品占得市场先机，都需要技术的协同聚力。
智翔金泰通过构建生物抗体药物从发现到生产的六大技术平台，收获了12项创新产品，走通了药物发现、工艺开发、中试生产以及商业化生产规模的全产业链条。毫无疑问，随着赛立奇单抗（商品名称：金立希®）的申报上市，智翔金泰也将开启新的征程。
来源：医药魔方
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