阿尔茨海默病(AD)随着老年人口规模的增长而不断增加。在美国目前有620万AD痴呆患者，到2050年人数将达到1270万。除处于痴呆阶段的AD患者外，美国约有1000万轻度认知障碍(MCI)个体，其中一半（500万）因AD导致MCI。在美国，症状性AD（AD导致的MCI和AD痴呆）患者总数为1120万。照顾阿尔茨海默病和相关痴呆(ADRD)患者的估计2021年费用为3550亿美元。到2050年，AD痴呆的全球患病率将从目前的5000万增加至1.5亿，其中大多数受累患者生活在低收入和中等收入国家。

由于AD患者数量不断增加以及该疾病带来的公共卫生危机日益严重，迫切需要治疗来预防、延迟发病、减缓进展并改善AD症状。尽管顶着近20年来首个被FDA批准上市的“神药”光环，但渤健(Biogen)阿尔茨海默症(AD)治疗药物Aduhelm (aducanumab) 自上市以来却是一波三折，争议不断。Aducanumab是一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体，另外两种单克隆抗体（donanemab和lecanemab）正在接受美国食品药品监督管理局(FDA)的审查。

截止2022年1月25日，共在172项AD治疗试验中确定了143种相关药物。其中，47项III期试验中有31种药物；94项II期试验中有82种药物；31项I期试验中有30种药物。图1显示了目前正在进行AD临床试验的所有药物化合物（生物制剂和小分子）。正在研究的最常见药物是DMT（119种药物；占试验中药物总数的83.2%）；24种(16.8%)为对症药物，包括14种（占试验中所有药物的9.8%）靶向认知增强药物和10种（占试验中所有药物的6.9%）旨在治疗神经精神和行为症状的药物。在DMT中，40个（33.6%的DMT）是生物制剂，79个（66.4%的DMT）是小分子。20种(16.8%)DMTs分别以淀粉样蛋白、13例(10.9%)tau、23例(19.3%)炎症、19例(16%)突触可塑性/神经保护为其主要机制靶点。

图1.2021年阿尔茨海默病治疗临床试验中的药物

临床III期

47项III期临床试验中共有31种药物（图1和2，表1）。III期试验中的21种(67.8%)药物为DMT，包括5种（16.1%）生物制剂和16种(51.6%)小分子。有5种（16.1%）推定的认知增强剂和5种(16.1%)靶向行为症状的药物。III期DMT中代表的CADRO机制包括淀粉样蛋白（6种药物；28.6%的DMT）；突触可塑性/神经保护(4；19%)；氧化应激(3；14.3%)；代谢和生物能量学(3；14.3%)；tau蛋白(1；4.8%)；炎症(1；4.8%)；蛋白质稳态/蛋白质病(1；4.8%)；脉管系统(1；4.8%)；和肠-脑轴(1；4.8%)。图2显示了III期研究中基于CADRO的药物MOA。其中13种(42%)是已获批用于其他适应症的经再利用治疗（8 = DMT；2 = 认知增强剂；3 = 治疗神经精神症状）。在过去一年（2021年），已完成或终止了4项试验。

图2.III期研究中药物的作用机制

表1. 阿尔茨海默病药物开发III 期药物（clinicaltrials.gov访问日期：2022年1月25日）

6项III期试验为预防试验，入组已知有AD风险的认知功能正常的受试者（临床前AD）；1项试验同时入组了临床前受试者和MCI至轻度AD痴呆受试者（DIAN‐TU试验）；17项试验入组了定义为前驱AD和轻度AD痴呆的早期AD；11项试验包括轻度至中度AD痴呆受试者；12项试验包括轻度至重度AD痴呆受试者。

III期试验每个试验平均纳入791例受试者，所有目前正在进行的III期试验共需要37,184例受试者。DMT预防试验平均纳入1058例受试者，平均持续时间为362周。关注前驱AD或前驱AD/轻度AD痴呆的DMT试验平均有991例受试者，平均持续时间为243周。招募轻度至中度AD痴呆受试者的DMT试验平均包括776例受试者，平均持续时间为162周。

预防试验的平均治疗暴露时间为159周，前驱AD或前驱AD/轻度AD痴呆试验的平均治疗暴露时间为105周，轻度至中度AD痴呆试验的平均治疗暴露时间为48周。

认知增强剂试验的平均持续时间为167周，包括24个治疗周，计划招募平均392名参与者。神经精神症状治疗试验的平均持续时间为218周，包括18周治疗，平均纳入478例受试者。

临床II期

94项II期试验共有82种药物（图1和3，表2）。II期试验中71种(86.6%)药物为DMT，包括26种生物制剂和45种小分子。有7种推定的认知增强剂和4种靶向行为症状的药物。II期DMT治疗中代表的CADRO机制包括炎症（17种药物）；突触可塑性/神经保护(12)；淀粉样蛋白(11)；tau蛋白(9)；代谢和生物能量学(4)；神经递质受体(3)；蛋白质稳态/蛋白质病(3)；脉管系统(3)；神经发育(2)；生长因子和激素(2)；表观遗传调节因子(2)；ApoE、脂质和脂蛋白受体(1)；氧化应激(1)；和细胞死亡(1)。图3显示了II期研究中基于CADRO的药物作用机制。在过去一年（2021年），已完成或终止了23项II期试验。

图2.II期研究中药物的作用机制

表2. 阿尔茨海默病药物开发II期药物（clinicaltrials.gov访问日期：2022年1月25日）

4项(4%)II期试验为预防试验，入组已知有AD风险的认知功能正常的受试者（临床前AD）；3项(3%)试验同时入组临床前受试者和MCI至轻度AD痴呆受试者；49项(52%)试验入组早期AD（定义为前驱AD和轻度AD痴呆）；34项(36%)试验涉及轻度至中度AD痴呆受试者；2项(2%)试验涉及轻度至重度AD痴呆受试者；2项(2%)试验入组了健康志愿者。

II期试验平均每项试验纳入127例受试者，所有目前正在进行的ii期试验共需要11,938例受试者。DMT预防试验平均纳入151例受试者，平均持续时间为284周。关注前驱AD或前驱AD/轻度AD痴呆的DMT试验平均有138例受试者，平均持续时间为198周。招募轻度至中度AD痴呆受试者的DMT试验平均包括107例受试者，平均持续时间为172周。

预防试验的平均治疗暴露时间为97周，前驱AD或前驱AD/轻度AD痴呆试验的平均治疗暴露时间为53周，轻度至中度AD痴呆试验的平均治疗暴露时间为31周。DMT试验的招募期为预防（145周）、前驱AD和前驱AD/轻度AD痴呆（117周）以及轻度至中度AD痴呆（118周）。

II期认知增强剂试验的平均持续时间为127周，包括27个治疗周，平均纳入105例受试者。治疗神经精神症状的II期试验的平均持续时间为150周，包括8周治疗，平均纳入122例受试者。

临床I期

31项I期试验中有30种药物（图1，表4）。I期试验中有27个DMT，包括9个生物制剂和18个小分子。I期DMT治疗中代表的CADRO机制包括炎症（5种药物）；表观遗传调节因子（4种）；淀粉样蛋白（3种）；tau蛋白（3种）；蛋白质稳态/蛋白质病（3种）；突触可塑性/神经保护（3种）；神经发育（2种）；脉管系统（2种）；细胞死亡（1种）；和代谢和生物能量学(1种)。

生物标记物

在31项III期DMT试验中，6项试验(19%)使用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)作为入选标准，6项试验(19%)使用淀粉样蛋白PET或脑脊液(CSF)淀粉样蛋白指标。5项(16%)III期DMT试验使用CSF‐淀粉样蛋白/tau比值或淀粉样蛋白PET作为入选标准，1项试验使用血浆磷酸化tau蛋白(p‐tau)。13项(42%)III期DMT试验未使用生物标志物作为研究入选标准。一项认知增强剂的III期试验使用CSF淀粉样蛋白或CSF tau蛋白进入研究。

在II期研究中，12项(14%)DMT试验使用淀粉样蛋白PET作为入选标准，5项(6%)使用CSF淀粉样蛋白或淀粉样蛋白比值，12项(14%)使用淀粉样蛋白PET或CSF淀粉样蛋白评估。6项(7%)II期DMT试验使用CSF-淀粉样蛋白/tau蛋白比值作为入选标准，4项(5%)使用CSF-淀粉样蛋白/tau蛋白比值或淀粉样蛋白PET，3项(4%)使用tau PET，1项试验(1%)使用淀粉样蛋白PET或CSF-tau。39项II期试验(47%)在研究入组时不需要基于生物标志物的诊断确认。

在III期DMT试验中，19项(61%)使用生物标志物作为支持性结局。10例(32%)使用淀粉样蛋白PET，7例(23%)使用tau PET支持临床结局。在II期研究中，46项DMT试验(55%)将生物标志物作为支持性结局（11项淀粉样蛋白PET；10项tau PET）。

表4. 在II期和III期DMT试验中作为结局指标或入选标准的生物标记物（clinicaltrials.gov访问日期：2025年1月25日）

图4.不同临床试验药物靶点分析

小编总结

AD临床试验针对一系列稳健的生物学过程，包括CADRO分类中确定的大多数生物学过程。随着单克隆抗体aducanumab的获批，其他淀粉样蛋白以及tau蛋白异常、炎症和突触功能障碍的治疗在AD药物开发管线中也取得了一定进展。尽管目前大流行带来了挑战，但临床试验的数量有所增加。生物标志物越来越多地用于临床试验，包括其在诊断和结局中的应用。靶标识别、药物发现和临床试验方法的进展增加了人们对AD药物开发管线将出现更多和更好治疗的信心。

参考文献：

Cummings J, Lee G, Nahed P, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022. Alzheimers Dement (N Y). 2022;8(1):e12295. Published 2022 May 4. doi:10.1002/trc2.12295